Amyloidablagerungen in der Zunge: Klinisches und histopathologisches Profil

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Abstract

Ziele: Die orale Amyloidose ist eine seltene und schwächende Krankheit, die, ob primär oder sekundär, die Lebensqualität der Patienten stark beeinträchtigen kann. In der Studie wurden die Merkmale der Amyloidablagerungen in der Zunge anhand des klinischen und histopathologischen Profils untersucht. Materialien und Methoden: Es wurden Biopsieproben von fünf Patienten entnommen: 2 Frauen und 3 Männer. Alle Biopsien wurden aus der Zunge entnommen, und alle wiesen Amyloidablagerungen im subepithelialen Bindegewebe auf, was auf eine Amyloidose schließen lässt. Alle Patienten wiesen eine Makroglossie sowie Schwierigkeiten beim Essen und eine Beeinträchtigung der Sprache auf. Ergebnisse: In drei Fällen gab es keine Hinweise auf eine systemische Beteiligung oder eine Begleiterkrankung; diese wurden als lokalisierte Amyloidose der Zunge charakterisiert. In den anderen beiden Fällen wurde eine multisystemische Beteiligung festgestellt. Histologisch wurde die Erkrankung durch eine spezifische Färbung mit Kongorot diagnostiziert, die unter polarisiertem Licht die Amyloidablagerungen als apfelgrüne Doppelbrechung erkennen ließ. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse zeigen, dass die Zunge die am häufigsten betroffene Stelle bei Formen der lokalisierten Amyloidose ist und dass eine Zungenbiopsie einen hohen diagnostischen Wert für Amyloidose besitzt. Über die Behandlung der lingualen Amyloidose besteht noch immer kein Konsens, obwohl zahlreiche Therapien vorgeschlagen wurden, darunter die chirurgische Exzision und die pharmakologische Behandlung. Häufig persistieren die Läsionen jedoch oder treten erneut auf. Die Prognose ist aufgrund der Seltenheit der Erkrankung ungewiss und erfordert eine regelmäßige Kontrolle und Überwachung.

  • Amyloidose
  • Zunge
  • lokalisierte Amyloidose
  • Amyloid
  • Mundhöhle
  • AL Amyloidose

Der Begriff Amyloid, bedeutet Stärke oder Zellulose und wurde von Virchow Mitte des 19. Jahrhunderts eingeführt, um abnormales extrazelluläres Material zu beschreiben, das bei einer Autopsie in der Leber gefunden wurde (1). Heute wird der Begriff Amyloidose zur Beschreibung einer Gruppe von Krankheiten verwendet, die durch extrazelluläre Ablagerungen fibrillärer Proteine in Organen und Geweben gekennzeichnet sind (2). Die Klassifizierung basiert auf der Art der Vorläuferplasmaproteine, die die Fibrillenablagerungen bilden, und wird in primäre und sekundäre Amyloidose unterteilt (3). Die Pathogenese ist multifaktoriell. Der gemeinsame Endweg ist jedoch bei allen Formen der Krankheit identisch: die Bildung von Amyloidfibrillen in der extrazellulären Matrix. Alle Amyloidablagerungen haben eine gemeinsame fibrilläre Struktur, die aus linearen, aggregierten Fibrillen mit einem ungefähren Durchmesser von 7,5-10 nm und einer kreuzförmig gefalteten Blattkonformation besteht, was durch Röntgenbeugung nachgewiesen werden kann (4).

Die häufigsten Formen der primären Amyloidose sind die Immunglobulin-Leichtketten-assoziierte (AL) und die familiäre Transthyretin-assoziierte (ATTR)(2). Die sekundäre Amyloidose infolge chronischer Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis und chronische Infektionen) wird durch Amyloid verursacht, das sich aus Serum-Amyloid A ableitet, einem Akute-Phase-Protein, das als Reaktion auf eine Entzündung gebildet wird. In der Vergangenheit war Tuberkulose eine der häufigsten Ursachen für Amyloidose in Verbindung mit Entzündungszuständen (d. h. AA-Amyloidose) (3, 5, 7).

Bei einem kleinen Prozentsatz der AL-Amyloidose-Fälle zeigen die Plasmazellen des Knochenmarks eine klonale Dominanz eines leichtkettigen Isotyps, und die leichtkettige variable Region des Immunglobulins stellt den Hauptbestandteil der AL-Amyloidablagerungen dar. Diese Patienten produzieren im Urin häufig freie monoklonale Leichtketten des K- oder λ-Isotyps, die als Bence-Jones-Proteine bezeichnet werden (2). Im Gegensatz zum multiplen Myelom und zu monoklonalen Gammopathien, bei denen K-Ketten häufiger vorkommen, wurde bei der AL-Amyloidose ein Verhältnis von K- zu λ-Leichtketten von 1:3 festgestellt (3).

Die familiäre transthyretin-assoziierte (ATTR) Amyloidose gehört zu einer Gruppe autosomal-dominanter Erkrankungen, bei denen ein mutiertes Protein ab der Lebensmitte Amyloidfibrillen bildet (8). In diesem Fall handelt es sich bei dem abweichenden Protein um Transthyretin, ein Transportprotein für Thyroxin, das in der Lage ist, Retinol zu binden. Bei anderen erblichen Formen der Amyloidose liegen Mutationen in anderen Serumproteinen wie Apolipoprotein A1, Fibrinogen und Gelsolin vor (3). Bei der sekundären Amyloidose wird das gebildete Akute-Phase-Protein, Serum-Amyloid A, unter der Kontrolle von Zytokinen, einschließlich Tumornekrosefaktor α3, produziert. Die Aminosäuresequenz des AA-Proteins ist hoch konserviert, im Gegensatz zu der hohen Variabilität der Aminosäuresequenz des AL-Proteins (9).

AA-Amyloidablagerungen bestehen aus Fragmenten von mindestens 5 verschiedenen Molekülformen (10, 11) und werden am häufigsten bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder entzündlichen Darmerkrankungen beobachtet (12). Eine andere Form der sekundären Amyloidose kann bei Patienten auftreten, die sich einer Dialyse unterziehen. Bei diesen Patienten gelingt es dem -2-Mikroglobulin, einem Teil des Klasse-I-Haupthistokompatibilitätskomplex-Antigens, nicht, die Dialysemembran zu passieren, was zur Bildung von Amyloidfibrillen führt(13). Diese Fibrillen können sich in den Gelenken, im periartikulären Gewebe und in den Knochen ablagern (3).

Klinisch gesehen hat die AL-Amyloidose das breiteste Spektrum an Gewebe- und Organbeteiligungen. Die ersten Symptome sind meist Müdigkeit und Gewichtsverlust, aber die Diagnose wird in der Regel erst gestellt, wenn Anzeichen und Symptome in Verbindung mit einem bestimmten Organ auftreten (2). Nierenamyloidose kann sich als Proteinurie manifestieren, die sich klinisch als leichte Nierenfunktionsstörung bemerkbar machen kann. Normale Serumkreatinin- und Blut-Harnstoff-Stickstoff-Konzentrationen können eine massive Proteinurie maskieren, die von einem ausgeprägten Ödem und einer Hypoalbuminämie begleitet sein kann. Kardiale Komplikationen der Amyloidose äußern sich am ehesten als kongestive Herzinsuffizienz, die rasch einsetzt und fortschreitet. Die elektrokardiographischen Ergebnisse variieren und können normal sein, ein Myokardinfarktmuster bei fehlender koronarer Herzkrankheit zeigen (2) oder einen verdickten Ventrikel und eine Ejektionsfraktion aufweisen, die von niedrig normal bis leicht reduziert reicht (14, 15). Darüber hinaus sind autonome und sensorische Neuropathie relativ häufig (2). Es kann zu Hepatomegalie (1) und selten zu Splenomegalie kommen. Eine Infiltration des Weichgewebes durch Amyloid kann auch an anderen Stellen auftreten, was zu dem „Schulterpolster-Zeichen“, Nageldystrophie oder in seltenen Fällen zu Alopezie führt (2).

Die klinischen Manifestationen der ATTR-Amyloidose unterscheiden sich von denen der AL-Variante. Die auffälligsten Unterschiede sind die geringere Häufigkeit von Nierenerkrankungen und das Fehlen von Makroglossie. Außerdem treten bei der ATTR-Amyloidose häufiger periphere sensorische/motorische und autonome Neuropathien sowie gastrointestinale Symptome wie Durchfall und Gewichtsverlust auf (2, 7, 17, 18).

Bei Amyloidose, die die Mundhöhle betrifft, sind in der Regel die Wangenschleimhaut, die Zunge und die Gingiva betroffen. Ein Befall des Gaumens ist selten (19, 20). Wir berichten über fünf Fälle von Amyloidose, die an der Zunge lokalisiert war.

Fall 1. Ein 36-jähriger Mann stellte sich im Oktober 1994 vor, nachdem etwa einen Monat zuvor eine Neoformation des Zungenrückens aufgetreten war, die einer medianen rhombischen Glossitis ähnelte. Weder aus der Ferne noch in der jüngeren Anamnese war etwas Auffälliges zu erkennen. Es wurde eine Biopsie entnommen, und die histologische Untersuchung ergab das Vorhandensein von Amyloid in den Geweben. Es wurden Screening-Tests durchgeführt, um nach Amyloid in anderen Organen zu suchen, aber die Ergebnisse waren negativ. Daher wurde die Diagnose einer lokalisierten Amyloidose gestellt.

Fall 2. Ein 57-jähriger Mann stellte sich im Oktober 1994 wegen des Auftretens einer hyperplastischen Läsion des Zungenrückens vor. In der Anamnese fand sich lediglich ein chronisches Nierenversagen, das mit einer Dialyse behandelt wurde. Es wurde eine Zungenbiopsie entnommen, und der Test auf AB2M-Protein (Beta-2-Mikroglobulin-Amyloid) war positiv. Es wurde eine monoklonale IgGλ-Komponente mit Leichtketten-λ-Isotyp und eine Bence-Jones-Proteinurie festgestellt, jedoch wurden bei der Skelettröntgenaufnahme keine Knochenveränderungen und keine medulläre Plasmozytose festgestellt. Eine periorbitale Purpura, Makroglossie und ein Tumor im submandibulären Bereich waren vorhanden, und der Stimmklang war verschlechtert (Abbildung 1A-B). Das Ergebnis der gemeinsamen Untersuchungen ermöglichte die Diagnose eines multiplen Myeloms mit AL-Amyloidose (Leichtketten-λ-Isotyp und Bence-Jones-Proteinurie) mit vorherrschender Beteiligung von Weichteilen, Herz und Nieren. So wurde die Diagnose einer Amyloidose bei einem dialysepflichtigen Patienten gestellt.

Fall 3. Eine 82-jährige Frau stellte sich im Februar 1995 wegen multipler Knötchen auf dem Zungenrücken und der Zungenunterseite, einer Zungendyskinesie und ernsthaften Schluck- und Sprachproblemen vor (Abbildung 1C-D). Außerdem hatte sie Läsionen am Gaumen. Sie litt an chronischem Nierenversagen, war aber nicht dialysepflichtig. Nach der Exzision von zwei der lingualen Knötchen wurde eine histologische Analyse durchgeführt und eine senile Amyloidose diagnostiziert.

Zur Bestimmung der Histopathologie wurden Schnittbiopsien an verschiedenen Stellen der Zunge entnommen und die Diagnose einer Amyloidablagerung wurde gestellt. Der Patient wurde an einen Rheumatologen überwiesen. Das Röntgenbild des Brustkorbs war normal. Die Laborwerte zeigten ein normales Blutbild sowie eine normale Leber- und Nierenfunktion. Die Serumprotein-Elektrophorese war normal, und das Serum-Amyloid-assoziierte (SAA) Protein wurde nicht nachgewiesen. Der Patient wurde konservativ behandelt. Nach drei Jahren zeigten die CT-Scans, dass der Gaumen und die Kieferhöhlen intakt waren und die Gaumenläsion sich nicht vergrößert hatte. Die Nachsorge wurde nach 3 Jahren eingestellt, und es konnte keine weitere Bewertung vorgenommen werden.

Fall 4. Ein 57-jähriger Mann stellte sich im Januar 1998 etwa 4 Monate nach dem Auftreten einer harten Neoformation mit einem Durchmesser von etwa 1 cm auf dem Zungenrücken vor (Abbildung 1E). Die Anamnese ergab keine Auffälligkeiten. Es wurde eine Biopsie zur histologischen Untersuchung entnommen, die auf eine lokalisierte Amyloidose hinwies.

Abbildung 1.

A-B. Klinische Aufnahme der Mundhöhle mit Makroglossie (A) und Vorhandensein einer Neoformation mit einem Durchmesser von etwa 1 cm auf der Zunge (B). C-D. Klinische Aufnahme, die das Vorhandensein mehrerer Knötchen auf dem Zungenrücken (C) und der Zungenunterseite (D) zeigt. E. Die oberflächliche Zungenschleimhaut erscheint verdickt und erythematös, violett und eine knotige Läsion ist sichtbar.

Abbildung 2.

A. Biopsie des Zungenrückens. Das Amyloid erscheint als homogenes, eosinophiles Material innerhalb von Bindegewebszellen und verstreuten Kapillaren (Hämatoxylin-Eosin, Originalvergrößerung ×100). B. Derselbe Bereich mit apfelgrüner Doppelbrechung unter polarisiertem Licht. (Hämatoxylin und Eosin, Originalvergrößerung ×150). C. Mikrofotografie mit eosinophilem, amorphem Material im Bindegewebe unterhalb des intakten Epithels. (Hämatoxylin und Eosin, Originalvergrößerung ×200). D. Mikrofotografie, die homogenes Material in einem knotigen Muster zeigt (Originalvergrößerung ×150).

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Tabelle I.

Klinische Daten der aktuellen Fälle.

Fall 5. Eine 63-jährige Frau wurde 2009 von ihrem Kieferchirurgen mit einer 6-monatigen Anamnese von knotigen Läsionen der Zunge an die Abteilung für Oralpathologie der Universität Mailand überwiesen. In der Anamnese der Patientin wurde Bluthochdruck festgestellt, der mit Furosemid und Atenolol behandelt wurde. Bei der Untersuchung schien sie in gutem Allgemeinzustand zu sein. Klinisch zeigte sich eine Schwellung der Zunge ohne zervikale Lymphadenopathie. Die oberflächliche Schleimhaut erschien verdickt und erythematös, mit verfärbten und verstopften Bereichen. Bei der Palpation fühlte sich die Schleimhaut geschmeidig und ödematös an. Der einzige schmerzhafte Bereich der Zunge, den der Patient identifizierte, befand sich am Zungenrand. Eine Computertomographie (CT) der Kieferhöhlen und des Unterkiefers ergab keine Anomalien. Da es keine Anzeichen für eine systemische Beteiligung oder eine Begleiterkrankung gab, wurde der Fall als lokalisierte Amyloidose der Zunge diagnostiziert.

Histopathologie

Die Studie umfasste 5 Patienten mit Amyloidose, die sich alle einer chirurgischen Biopsie unterzogen und anschließend zwischen September 1994 und Mai 2009 am Institut für orale Pathologie der Universität Mailand-Bicocca im Krankenhaus San Gerardo in Monza weiterbehandelt wurden. Alle klinischen Daten sind in Tabelle I aufgeführt.

Die histologische Untersuchung zeigte interstitielle Ablagerungen von hyalinem Material in der Lamina propria und der Submukosa, die in vielen Bereichen die Wände kleiner Blutgefäße einschlossen und gelegentlich das Speichelparenchym umgaben. Die Ablagerungen waren mäßig reaktiv gegenüber Periodensäure-Schiff und wurden mit Kongorot angefärbt und zeigten eine apfelgrüne und rote Doppelbrechung (Abbildung 2 A-D). Die Gewebeschnitte wurden unter polarisiertem Licht untersucht, und die Amyloidablagerungen zeigten eine apfelgrüne Doppelbrechung. Dies ist ein Routineverfahren zur Bestätigung von Amyloidablagerungen. Alle Merkmale dieser Fälle stimmten mit einer Infiltration der Zungenschleimhaut und der Submukosa durch Amyloid überein.

Diskussion

Die Diagnose einer Amyloidose wird in der Regel anhand der klinischen Präsentation gestellt; eine Gewebebiopsie wird anschließend zur endgültigen Diagnose verwendet. Bennhold führte 1922 die Kongorot-Färbung ein und zeigte die charakteristische Rotfärbung von Amyloid bei normalem Licht. Die apfelgrüne Doppelbrechung mit der Polarisationslichtmikroskopie ist jedoch der Goldstandard für die Diagnose (3).

Die Art der Amyloidablagerungen in der Mundhöhle ist seit langem umstritten. Wenn keine klinischen Symptome einer Amyloidose vorliegen, wird eine Biopsie von oralem Gewebe empfohlen, um die Amyloidablagerung zu bestätigen. Die Zunge ist der am häufigsten berichtete intraorale Ort für Amyloidablagerungen (21-23). Wenn die Ablagerungen großflächig sind, kann sich eine Makroglossie entwickeln, die zu Schwierigkeiten beim Sprechen und Kauen führen kann.

Die Diagnose ist ebenfalls umstritten. Einige Forscher, darunter Keith (24), schlagen eine Biopsie der Zunge vor, unabhängig davon, ob dieses Organ Symptome verursacht oder nicht. Andere Autoren haben jedoch berichtet, dass eine Zungenbiopsie nur in 60 % der Fälle diagnostisch ist (25). Auch andere Bereiche der Mundhöhle können betroffen sein: der Gaumen, der nur sehr selten betroffen ist und über den bisher nur sechs Fälle berichtet wurden (19, 20), und der Kiefer-Gesichts-Komplex. Allerdings kommen nicht alle diese Bereiche für eine Biopsie in Frage. Es wurde über eine lokalisierte Amyloidose in der Nasenscheidewand und den Kieferhöhlen berichtet (26), und ein ungewöhnlicher Fall wurde mit Beteiligung der Ohrspeicheldrüse dokumentiert (25). Diese Stellen wären aufgrund ihrer chirurgischen Zugänglichkeit schwer zu biopsieren. Delgado und Mosqueda (27) haben berichtet, dass die kleinen labialen Speicheldrüsen eine weitere intraorale Stelle für Amyloidablagerungen sind, die sich umgekehrt für eine Biopsie eignen. Andere schlagen vor, zufällige Gewebebiopsien zu entnehmen (28, 29).

In unseren Fällen manifestierten sich die Amyloidablagerungen in der Mundhöhle als Makroglossie; die größten Amyloidablagerungen befanden sich in der Zunge und in einem Fall auch im Gaumen in Form von knotigen Läsionen. Die klinische Korrelation mit der Läsion ist sehr wichtig; durch Immunfixationselektrophorese von Serum oder Urin lassen sich bei Patienten mit AL-Amyloidose monoklonale Immunglobuline oder Leichtketten nachweisen. Bei Patienten, bei denen keine Leichtketten nachgewiesen werden, kann eine Knochenmarksbiopsie durchgeführt werden, um die klonale Dominanz von Plasmazellen durch immunhistochemische Färbetechniken nachzuweisen. Werden keine Anzeichen einer Plasmazelldyskrasie festgestellt, sollten andere Amyloidoseformen in Betracht gezogen werden, z. B. der ATTR-Typ. Ein mutiertes Transthyretin sollte untersucht werden und kann durch isoelektrische Fokussierung des Patientenserums identifiziert werden, bei der Variante und Wildtyp-Transthyretin getrennt werden (30). Das Serum von Patienten mit Verdacht auf AA-Amyloidose sollte zur immunhistochemischen Färbung geschickt werden, um das AA-Protein nachzuweisen.

Im Hinblick auf die Behandlung der AL-Amyloidose wurden viele pharmakologische Wirkstoffe befürwortet, angefangen mit Colchicin, das zuerst zur Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers eingesetzt wurde, einer genetischen Störung, die mit einer hohen Inzidenz der AA-Amyloidose einhergeht (31, 32). Die intermittierende orale Gabe von Melphalan, einem Chemotherapeutikum, und Prednison, einem Kortikosteroid, wurde ebenfalls eingesetzt und ist bei der Behandlung der AL-Amyloidose wirksamer als Colchicin allein (33-36). Andere Chemotherapeutika, die nachweislich ansprechen, sind Vincristin und Adriamycin, wenn sie in Kombination mit Dexamethason eingesetzt werden (3). Die Behandlung mit hochdosiertem intravenösem Melphalan mit Unterstützung durch autologe Blutstammzellen führt zur vollständigen Remission der Plasmazelldyskrasie (2). Die Organtransplantation war bei der Behandlung der kardialen Amyloidose nur begrenzt erfolgreich (3); die Nierentransplantation ist jedoch äußerst erfolgreich und verschafft Patienten mit dialysebedingter Amyloidose eine symptomatische Linderung (35).

Eine chirurgische Behandlung kann ebenfalls erforderlich sein, wenn eine Atemwegsobstruktion zu erwarten ist (36). Die chirurgische Entfernung wurde in Betracht gezogen (37, 38, 39), aber die Läsionen persistieren häufig oder treten erneut auf.

Die Behandlung von Amyloidoseformen mit systemischer Beteiligung zielt sowohl auf das betroffene Organ als auch auf den spezifischen Krankheitstyp ab (40). Eine Nierenbeteiligung kann den Einsatz von Diuretika und Dialyse erforderlich machen, während eine Herzbeteiligung den Einsatz von Diuretika erforderlich machen kann. Kalziumkanalblocker können die Amyloid-Herzerkrankung verschlimmern (41) und sind auch wegen ihres negativen Inotropismus zu vermeiden (3). Digoxin ist bei kardialer Amyloidose kontraindiziert, da es in therapeutischen Mengen Toxizität verursachen kann, da es an Amyloidfibrillen bindet (3, 41, 42).

Was andere therapeutische Optionen betrifft, so hat sich Thalidomid bei der Behandlung des refraktären multiplen Myeloms als wirksam erwiesen und wird nun für die Behandlung der AL-Amyloidose in Betracht gezogen (43). Etarnacept, ein Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-Antagonist, hat erste Erfolge bei der Behandlung der Symptome der kardialen Amyloidose gezeigt (3): Die definitive Therapie der ATTR-Amyloidose ist die Lebertransplantation, da dieses Organ Transthyretin produziert.

Bei lokalisierten Formen ist ein chirurgischer Eingriff üblich; wenn dies jedoch problematisch ist, kann die Laserbehandlung eingesetzt werden. Alternativ kann der Patient auch einfach unter Beobachtung gehalten werden (44, 45). Die Prognose für Patienten mit lokalisierten Formen ist gut, aber es gibt immer noch zu wenige Daten.

Unsere Patienten mit der lokalisierten Form wurden unter Beobachtung gehalten; bei ihnen war kein Fortschreiten der Läsion bekannt und es entwickelte sich keine systemische Amyloidose. Patienten mit systemischer Beteiligung wurden behandelt: in einem Fall mit einer blutdrucksenkenden Therapie und im anderen Fall wegen des schweren Nierenversagens. Bei der AL-Amyloidose hängt die Prognose vom Ausmaß der Organbeteiligung ab. Im Allgemeinen ist die Prognose eines Patienten mit dieser Erkrankung schlecht, wenn sie unbehandelt bleibt, mit einer medianen Überlebenszeit von 1 bis 2 Jahren. Bei sieben Patienten mit ATTR-Amyloidose ist die Überlebenszeit in der Regel umso kürzer, je älter sie bei Ausbruch der Krankheit sind.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Amyloidose, ob primär oder sekundär, zu einer Schwächung führen und die Lebensqualität der Patienten erheblich beeinträchtigen kann. Die hier berichteten Daten, die durch die Ergebnisse anderer Studien bestätigt werden, deuten darauf hin, dass die Zunge innerhalb der Mundhöhle für die Diagnose einer Amyloidose von größerem diagnostischen Wert sein kann als die anderen Lokalisationen.

In drei Fällen gab es keine Hinweise auf eine systemische Beteiligung oder eine Begleiterkrankung; diese wurden als lokalisierte Amyloidose der Zunge charakterisiert. Histologisch kann die Krankheit durch eine spezifische Färbung einer Biopsieprobe mit Kongorot diagnostiziert werden, was ein etabliertes Merkmal der Amyloidose ist. Über die Behandlung der lingualen Amyloidose gibt es keinen Konsens. Eine chirurgische Entfernung wurde erwogen, aber die Läsionen können persistieren oder wiederkehren. Die Prognose ist aufgrund der Seltenheit der Erkrankung ungewiss, und es wird eine regelmäßige Nachsorge und Überwachung empfohlen.

  • Erhalten am 27. Januar 2010.
  • Revision erhalten am 16. April 2010.
  • Angenommen am 5. Mai 2010.
  • Copyright© 2010 International Institute of Anticancer Research (Dr. John G. Delinassios), All rights reserved
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