Nachdem die Andrea Doria 1956 nach einer Kollision mit der MS Stockholm gesunken war, war die Cristoforo Colombo bis 1960 auf sich allein gestellt, bis das Schiff durch den Ersatz für die Andrea Doria, die SS Leonardo da Vinci, ersetzt wurde.
Im Frühjahr 1964 transportierte die Cristoforo Colombo die Pietà vom Vatikan zur Weltausstellung 1964 in New York. Die Pietà befand sich in einer mit Schaumstoff gefüllten Kiste, die im Schwimmbecken der ersten Klasse, wo sie am wenigsten beschädigt werden konnte, auf einen Gummiboden abgelassen wurde. Während des Verladens lag die Cristoforo Colombo im Trockendock, damit sie sich nicht bewegte und die Kiste und ihren Inhalt gefährdete. Lediglich leicht lösbare Karabinerhaken sicherten die Kiste, so dass sie im Falle eines Unfalls leicht gelöst werden konnte. Für den Fall, dass die Cristoforo Colombo während der Reise sinken sollte, hatte die Kiste die Fähigkeit zu schwimmen. Die Cristoforo Colombo und die Leonardo da Vinci wurden als Flaggschiffe und wichtigste italienische Schiffe auf dem Nordatlantik bis 1965 beibehalten, als die neue SS Michelangelo und die SS Raffaello in Dienst gestellt wurden. Sie wurde 1966 ganz weiß gestrichen, um zu den anderen Schiffen der Italienischen Linie zu passen, die Schwarz als Rumpffarbe aufgegeben hatten.