ALLHAT

Pregunta clínica

En pacientes con hipertensión, ¿cuál es la eficacia de un antagonista del calcio, un inhibidor de la ECA o un diurético tiazídico para disminuir la incidencia de eventos CV?

Línea de fondo

En pacientes con hipertensión, la clortalidona, el amlodipino y el lisinopril tuvieron un comportamiento similar en lo que respecta a la EAC mortal y al IM no mortal.

Puntos principales

La hipertensión es un factor de riesgo importante para numerosas enfermedades, incluida la EAC. La elección óptima del antihipertensivo para la prevención de los puntos finales de la EAC no estaba clara. Publicado en 2002, el Estudio sobre el tratamiento antihipertensivo y reductor de lípidos para prevenir el infarto de miocardio (ALLHAT) trató de determinar cuál de los cuatro agentes antihipertensivos tenía mejores resultados en términos de EAC mortal e IM no mortal. El estudio incluyó a 33.357 participantes de edad ≥55 años con hipertensión y al menos un factor de riesgo de EC. Se instituyó el fármaco del estudio y se añadieron agentes adicionales de etiqueta abierta para alcanzar los objetivos de PA. El estudio pragmático ALLHAT descubrió que, en comparación con el amlodipino, la clortalidona tenía un rendimiento similar en la reducción de la incidencia global de la EAC, pero disminuía la incidencia de la IC. En comparación con el lisinopril, la clortalidona redujo la EAC general en un 10%, el ictus en un 15%, la IC en un 19% y la angina en un 11%. El brazo de la doxazosina se interrumpió prematuramente debido a un riesgo significativamente mayor de IC en comparación con la clortalidona observado durante un análisis intermedio. Tras el estudio ALLHAT, las tiazidas pasaron a utilizarse ampliamente como agentes de primera línea para la hipertensión esencial.

Mientras el ALLHAT estudiaba la clortalidona, la tiazida relacionada hidroclorotiazida (HCTZ) ha sido el diurético más recetado para la hipertensión en los Estados Unidos. Esto tiene que ver en gran medida con aspectos como el coste del fármaco, la disponibilidad, el perfil de efectos secundarios y la suposición de que los beneficios de la clortalidona representan un efecto de clase entre las tiazidas. Sin embargo, hay pocas pruebas directas de que la HCTZ reduzca específicamente la incidencia de ECV entre los hipertensos. Hay algunas pruebas de que la HCTZ tiene un peor control de la PA en 24 horas que la clortalidona. Además, el ensayo MRFIT (1990) modificó su protocolo para incluir clortalidona en lugar de HCTZ debido a una tendencia no significativa de peores resultados con HCTZ. Las directrices de hipertensión de 2017 del ACC/AHA especifican ahora que la clortalidona es el diurético preferido.

Directrices

2017 ACC AHA AAPA ABC ACPM AGS APhA ASH ASPC NMA PCNA Hipertensión (2017, adaptado)

• Nuevas definiciones para los rangos de PA: La PA normal es <120/<80, la PA elevada es 120-129/<80, la HTA estadio 1 es 130-139/80-89, y la HTA estadio 2 es ≥140/≥90 mm Hg
• Utilizar medicamentos antihipertensivos si la ECV clínica previa o la puntuación de riesgo de ASCVD a 10 años es ≥10% y la PA es ≥130/≥80 mm Hg (COR I, LOE A para la PAS y C-EO para la PAD)
• Utilizar medicamentos antihipertensivos si no hay ECV clínica previa y la puntuación de riesgo de ECV a 10 años es <10% y la PA es ≥140/≥90 mm Hg (COR I, LOE C-LD)
• Los agentes de primera línea incluyen diuréticos tiazídicos (preferentemente clortalidona), BCC e inhibidores de la ECA o ARA (COR I, LOE A)
  • Se recomienda el uso inicial de dos agentes de primera línea de diferentes clases si la HTA en estadio 2 y la PA media es >20/10 mm Hg por encima del objetivo (COR I, LOE C-EO)
  • El uso inicial de un agente de primera línea es razonable si la HTA en estadio 1 y el objetivo de PA <130/80 mm Hg (COR IIa, LOE C-EO)
• Recomendaciones específicas para la población:
  • Entre los adultos de raza negra sin ERC o IC, el tratamiento inicial debe ser con una tiazida o un BCC (COR I, LOE B-R)
    • Es probable que los adultos de raza negra necesiten agentes ≥2 para alcanzar una PA <130/90 mm Hg (COR I, LOE C-LD)
  • Edad ≥65
    • Residencia en la comunidad – Tratar la PAS hasta <130 mm Hg (COR I, LOE A)
    • Carga elevada de comorbilidades y esperanza de vida limitada – Considerar la preferencia del paciente y utilizar un enfoque basado en el equipo para decidir la intensidad de la reducción de la PA y la elección de los antihipertensivos (COR IIa, LOE C-EO)
  • EAC estable – Tratar hasta el objetivo de PA <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R para PAS y C-EO para PAD)
    • Las medicaciones preferidas son los betabloqueantes probados, los inhibidores de la ECA o los ARA para razones de peso (IM previo, angina estable), con adición de otras medicaciones incluyendo dihidropiridina-CCB (especialmente para la angina; COR I, LOE B-NR), diuréticos tiazídicos y/o antagonistas de los receptores de mineralocorticoides según sea necesario (COR I, LE B-R para la PAS y C-ED para la PAD)
  • Accidente cerebrovascular o AIT previos- Reiniciar o iniciar antihipertensivos a los pocos días del evento índice (COR I, LOE A para reiniciar; COR I, LOE B-R para iniciar si la PA >140/90); un objetivo de PA <130/80 puede ser razonable (COR IIb, LOE B-R)
    • Si no hay antecedentes de HTA y la PA <140/90, la utilidad de los antihipertensivos no está bien establecida (COR IIb, LOE C-LD)
    • Si hay infarto lacunar, un objetivo de PAS <130 mm Hg puede ser razonable (COR IIb, LOE B-R)
    • Los agentes preferidos son diuréticos tiazídicos, inhibidor de la ECA o ARA, o combinación de tiazida+inhibidor de la ECA (COR I, LOE A)
  • ERC – Tratar hasta el objetivo de PA <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R para PAS y C-EO para PAD)
    • Si la ERC está en estadio ≥III o en estadio I o II con albuminuria ≥300 mg/día o ≥300 mg/g alb:creta, tratar con inhibidor de la ECA (COR IIa, LOE B-R) o ARA (COR IIb, LOE C-EO) es razonable para frenar la progresión de la enfermedad renal
    • Si el trasplante renal, es razonable tener como objetivo una PA <130/80 mm Hg (COR IIa, LOE B-NR para la PAS y C-EO para la PAD), con antagonista del calcio de elección para mejorar la TFG y la supervivencia renal (COR IIa, LOE B-R)
  • DM – Tratar hasta el objetivo de PA <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R para la PAS y C-EO para la PAD)
    • Cualquier medicación de primera línea es eficaz (COR I, LOE A), pero considere los inhibidores de la ECA y los ARA si hay albuminuria (COR IIb, LOE B-NR)
  • PAD – Tratar de forma similar a los pacientes con HTA y sin PAD (COR I, LOE B-NR)
  • Mayor riesgo de desarrollar IC – Tratar hasta <130/80 (COR I, LOE B-R para PAS y C-EO para PAD)
  • HFrEF – Tratar con terapia médica dirigida a objetivos (e.g., betabloqueantes probados, inhibidores de la ECA o ARA, etc.) dirigido a una PA <130/80 mm Hg (COR I, LOE C-EO)
    • No utilizar BCC no dihidropiridínicos (COR III, LOE B)
  • HFpEF y sobrecarga de volumen – Utilizar diuréticos para controlar la HTA (COR I, LOE C-EO)
    • Si persiste la HTA y se controla la sobrecarga de volumen, utilizar inhibidores de la ECA o ARA y betabloqueantes para alcanzar una PAS <130 mm Hg (COR I, LOE C-LD)

Diseño

• Ensayo controlado multicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos, aleatorizado
• N=42,418
  • Clortalidona (n=15.255)
  • Amlodipino (n=9.048)
  • Lisinopril (n=9.054)
  • Doxazosina (n=9.061)
• Entorno: 623 centros de Estados Unidos, Canadá, Puerto Rico y las Islas Vírgenes de Estados Unidos
• Inscripción: 1994-1998
• Seguimiento medio: 4,9 años
• Análisis: Por intención de tratar

Población

Criterios de inclusión

• Edad ≥55 años
• HTA estadio 1 o 2 con ≥1 factor de riesgo CV adicional:
  • IM o ictus previos (>6 meses)
  • HVI en el electrocardiograma o la ecografía
  • DMT2
  • Tabaquismo actual
  • HDL <35 mg/dL
  • Documentación de otras ECV

Criterios de exclusión

• Historia de IC sintomática
• FEM <35%

Características basales

Derivadas del grupo de clortalidona. Los grupos fueron similares excepto cuando se especifica.

Demografía:

• Edad: 66,9 años; 57,6% ≥65 años
• Raza y etnia:
  • Blanco, no hispano: 47.2%
  • Negro, no hispano: 31,9%
  • Blanco hispano: 12,5%
  • Negro hispano: 3,3%
  • Otros: 5,1%
• Mujeres: 47,0%
• Educación: 11,0 años
• Antihipertensivos previos: 90,2%

Datos médicos:

• PA: 146/84 mmHg
• Fumador: 21,9%
• ECV aterosclerótica: 51,8%
  • IM o AVC: 23,5%
  • Revascularización coronaria: 13,0%
  • Otras ECV ateroscleróticas: 23,6%
  • Depresión del ST o TWI: 10,4%
• T2DM: 36,2%
• HDL <35 mg/dL: 11,8%
• HVI por EKG: 16,2%
• HVI por ecocardiograma: 4,6%
• EAC: 26,0% (clortalidona) frente a 24,5% (amlodipino) frente a 25,3% (lisinopril), P=0,03
• IMC: 29,2 kg/m2
• Medicamentos:
  • AAS: 35,6%
  • Mujeres con sustitución de estrógenos: 17.8%

Intervenciones

• Asignados aleatoriamente a clortalidona, amlodipino o lisinopril
• Los participantes continuaron con cualquier medicación antihipertensiva anterior hasta que recibieron el fármaco del estudio aleatorizado, momento en el que dejaron de tomar todas las medicaciones anteriores
• La PA objetivo <140/90 mmHg alcanzada por:
  • Paso 1: titulación del fármaco del estudio asignado
    • 12.5 a 25 mg/día para la clortalidona
    • 2.5 a 10 mg/d de amlodipino
    • 10 a 40 mg/d de lisinopril
  • Paso 2: añadir agentes de etiqueta abierta (atenolol, clonidina o reserpina) o dosis bajas de clases de fármacos de etiqueta abierta del paso 1
    • 25 a 100 mg/d de atenolol
    • 0.05 a 0,2 mg/d de reserpina
    • 0,1 a 0,3 mg BID de clonidina
  • Paso 3: adición de 25 a 100 mg BID de hidralazina

Resultados

Las comparaciones son clortalidona frente a amlodipino frente a lisinopril. El brazo de la doxazosina finalizó antes y no se incluyó en el análisis.

Resultados primarios

EAC mortal o IM no mortal a los 6 años 11,5% vs. 11,3% vs. 11,4% (P=NS)

Resultados secundarios

Mortalidad por todas las causas 17.3% vs. 16,8% vs. 17,2% (P=NS) EAC combinada (compuesto de revascularización coronaria o angina con hospitalización) 19,9% vs. 19,9% vs. 20,8% (P=NS) Accidente cerebrovascular 5,6% vs. 5,4% vs. 6,3% Amlodipino vs. clortalidona: RR 0,93 (IC 95% 0,82-1,06; P=0,28) Lisinopril vs. clortalidona: RR 1,15 (IC 95% 1,02-1,30; P=0,02) EAC, ictus, angina tratada sin hospitalización, IC o EAP 30,9% vs. 32% vs. 33,3% Amlodipino vs. clortalidona: RR 1,04 (IC 95% 0,99-1,09; P=0,12) Lisinopril vs. clortalidona: RR 1,10 (IC 95% 1,05-1,16; P<0,001) Insuficiencia renal terminal 1,8% vs. 2,1% vs. 1,12% (P=NS) Cáncer 9,7% vs. 10,0% vs. 9,9% (P=NS) Hemorragia digestiva 8,8% vs. 8,0% vs. 9.6% (P=NS)

Resultados adicionales

Véase la Tabla 5 en la página 2990 para una lista completa de los componentes de los resultados secundarios.

IC 7,7% vs. 10,2% vs. 8,7% Amlodipino vs. clortalidona: RR 1,38 (IC 95% 1,24-1,52; P<0,001) Lisinopril vs. clortalidona: RR 1,19 (IC 95% 1,07-1,31; P<0,001) Angina 12,1% vs. 12,6% vs. 13,6% Amlodipino vs. clortalidona: RR 1,02 (IC 95% 0,94-1,10; P=0,67) Lisinopril vs. clortalidona: RR 1,11 (IC 95% 1,03-1,20; P=0,01) Revascularizaciones coronarias 9,2% vs. 10,0% vs. 10,2% Amlodipino vs. clortalidona: RR 1,09 (IC 95% 1,00-1,20; P=0,06) Lisinopril vs. clortalidona: RR 1,10 (IC 95% 1,00-1,21; P=0,05)

Análisis de subgrupos

Clortalidona vs. amlodipino Los resultados fueron consistentes para todos los subgrupos de participantes: edad, sexo, raza, estado diabético. Lisinopril frente a clortalidona Los resultados fueron consistentes para los siguientes subgrupos de participantes: edad, sexo y estado diabético.

Eventos adversos

Angioedema 0,1% vs. <0,1% vs. 0,4% (P<0,001) Hipocalemia 8,5% vs. 1,9% vs. 0,8% (P<0,001) No diabéticos con glucosa basal en ayunas ≥126mg/dl 11,6% vs. 9,8% vs. 8,1% (P<0.001)

Críticas

• No hubo un brazo de betabloqueantes, que se utilizaban comúnmente como antihipertensivos en la época
• El régimen de terapia escalonada puede haber introducido antihipertensivos mal tolerados en ciertos brazos, Lo que puede haber sesgado los resultados
• Una gran proporción de los participantes puede haber tenido hipertensión sensible a la sal, lo que puede haber inclinado el beneficio hacia el brazo de los diuréticos

Financiación

Apoyado por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre con financiación adicional de Pfizer. Medicamentos suministrados por Pfizer (amlodipino, doxazosina), AstraZeneca (atenolol, lisinopril) y Bristol-Myers Squibb (pravastatina).

Lectura adicional

1. Ernst ME, et al. «Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure». Hypertension (2006)47;3:352-358.
2. Grupo de investigación del ensayo de intervención en factores de riesgo múltiples. «Mortalidad después de 10 años y medio para los participantes hipertensos en el Multiple Risk Factor Intervention Trial». Circulation 82.5 (1990): 1616-1628.
3. Whelton PK et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Resumen ejecutivo: Informe del Grupo de Trabajo del Colegio Americano de Cardiología/Asociación Americana del Corazón sobre Guías de Práctica Clínica. Hipertensión 2017. :.
4. Yarows SA & Consecuencias cardiovasculares a largo plazo de los diuréticos frente a los bloqueadores de los canales de calcio frente a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. JAMA 2003. 289:2068-9; respuesta del autor 2069-70.
5. Houghton JL & Consecuencias cardiovasculares a largo plazo de los diuréticos frente a los antagonistas del calcio frente a los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina. JAMA 2003. 289:2066; respuesta del autor 2069-70.