Deposición de amiloide en la lengua: Perfil clínico e histopatológico

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Abstract

Objetivos: La amiloidosis oral es una enfermedad rara y debilitante que, ya sea primaria o secundaria, puede afectar gravemente a la calidad de vida del paciente. El estudio investigó las características del depósito de amiloide en la lengua a partir del perfil clínico e histopatológico. Materiales y métodos: Se recibieron muestras de biopsia de cinco pacientes: 2 mujeres y 3 hombres. Todas las biopsias se tomaron de la lengua, y todas presentaban un depósito amiloide en el tejido conectivo subepitelial, concluyente para el diagnóstico de amiloidosis. Todos los pacientes presentaban macroglosia y dificultad para comer y alteración del habla. Resultados: En tres casos no había evidencia de afectación sistémica o enfermedad asociada; se caracterizaron como amiloidosis localizada de la lengua. En los otros dos casos se observó una afectación multisistémica. Histológicamente, la enfermedad se diagnosticó mediante una tinción específica con rojo Congo, que examinada con luz polarizada reveló los depósitos amiloides como una birrefringencia de color verde manzana. Conclusiones: Los hallazgos muestran que la lengua es el sitio más frecuentemente afectado en las formas de amiloidosis localizada, y que una biopsia de lengua posee un alto valor diagnóstico para la amiloidosis. Todavía no hay consenso sobre el tratamiento de la amiloidosis lingual, aunque se han propuesto numerosas terapias, como la escisión quirúrgica y el tratamiento farmacológico. Sin embargo, las lesiones suelen persistir o reaparecer. El pronóstico es incierto, debido a la rareza de la enfermedad, y requiere un seguimiento y control regulares.

  • Amiloidosis
  • Lengua
  • Amiloidosis localizada
  • Amiloide
  • Cavidad bucal
  • Amiloidosis AL

El término amiloide, que significa almidón o celulosa, fue introducido por Virchow a mediados del siglo XIX para describir el material extracelular anormal observado en el hígado en la autopsia (1). En la actualidad, el término amiloidosis se utiliza para describir un grupo de enfermedades caracterizadas por el depósito extracelular de proteínas fibrilares en órganos y tejidos (2). La clasificación se basa en la naturaleza de las proteínas plasmáticas precursoras que forman los depósitos de fibrillas y se divide en amiloidosis primaria y secundaria (3). La patogénesis es multifactorial. Sin embargo, la vía final común es idéntica en todas las formas de la enfermedad: la producción de fibrillas amiloides en la matriz extracelular. Todos los depósitos amiloides tienen una estructura fibrilar común que consiste en fibrillas lineales y agregadas con un diámetro aproximado de 7,5-10 nm y una conformación de lámina β-plegada cruzada, evidenciada por difracción de rayos X (4).

Los tipos más comunes de amiloidosis primaria son la relacionada con la inmunoglobulina/cadena ligera (AL) y la asociada a la transtiretina familiar (ATTR)(2). La amiloidosis secundaria debida a enfermedades crónicas (por ejemplo, artritis reumatoide e infecciones crónicas) está causada por el amiloide derivado del amiloide sérico A, una proteína de fase aguda producida en respuesta a la inflamación. En el pasado, la tuberculosis era una de las causas más comunes de amiloidosis asociada a condiciones inflamatorias (es decir, amiloidosis AA) (3, 5, 7).

En un pequeño porcentaje de casos de amiloidosis AL, las células plasmáticas de la médula ósea muestran el predominio clonal de un isotipo de cadena ligera, y la región variable de la cadena ligera de la inmunoglobulina representa el principal constituyente de los depósitos de amiloide AL. Estos pacientes suelen producir cadenas ligeras monoclonales libres en la orina, denominadas proteínas de Bence Jones, del isotipo K o λ (2). A diferencia del mieloma múltiple y de las gammapatías monoclonales, en las que las cadenas K son más frecuentes, en la amiloidosis AL la proporción de cadenas ligeras K y λ ha resultado ser de 1:3 (3).

El tipo de amiloidosis familiar asociada a la transtiretina (ATTR) deriva de un grupo de enfermedades autosómicas dominantes en las que, a partir de la mediana edad, una proteína mutante forma fibrillas amiloides (8). En este caso, la proteína aberrante es la transtiretina, una proteína transportadora de tiroxina capaz de unirse al retinol. Otras formas hereditarias de amiloidosis implican mutaciones en otras proteínas séricas, como la apolipoproteína A1, el fibrinógeno y la gelsolina (3). En la amiloidosis secundaria, la proteína de fase aguda que se forma, el amiloide sérico A, se produce bajo la regulación de citoquinas, incluido el factor de necrosis tumoral α3. La secuencia de aminoácidos de la proteína AA está muy conservada, en contraste con la gran variabilidad de la secuencia de aminoácidos de la proteína AL (9).

Los depósitos de amiloide A están formados por fragmentos de al menos 5 formas moleculares diferentes (10, 11) y se observan con mayor frecuencia en pacientes con artritis reumatoide o enfermedad inflamatoria intestinal (12). Otro tipo de amiloidosis secundaria puede darse en pacientes sometidos a diálisis. En estos pacientes, la microglobulina -2, que forma parte del antígeno del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I, no consigue atravesar la membrana de la diálisis, lo que da lugar a la formación de fibrillas amiloides(13). Estas fibrillas pueden depositarse en las articulaciones, el tejido periarticular y los huesos (3).

Clinicamente, la amiloidosis AL tiene el más amplio espectro de afectación de tejidos y órganos. Los síntomas iniciales más frecuentes son la fatiga y la pérdida de peso, pero el diagnóstico no suele hacerse hasta que aparecen signos y síntomas relacionados con un órgano concreto (2).Los órganos más comúnmente implicados son el riñón y el corazón, solos o combinados. La amiloidosis renal puede manifestarse como proteinuria, que puede ser clínicamente evidente como una disfunción renal leve. Las concentraciones normales de creatinina sérica y nitrógeno ureico en sangre pueden enmascarar una proteinuria masiva, que puede ir acompañada de un edema profundo e hipoalbuminemia. Las complicaciones cardíacas de la amiloidosis se manifiestan más probablemente como insuficiencia cardíaca congestiva, que es de aparición rápida y progresiva. Los resultados electrocardiográficos varían y pueden ser normales, demostrar un patrón de infarto de miocardio en ausencia de enfermedad arterial coronaria (2), o revelar un ventrículo engrosado y una fracción de eyección que oscila entre lo normal y lo ligeramente reducido (14, 15). Además, la neuropatía autonómica y sensorial son características relativamente comunes (2). Puede haber hepatomegalia (1) y, raramente, esplenomegalia. La infiltración de los tejidos blandos por el amiloide puede producirse en otros lugares, dando lugar al «signo de la almohadilla del hombro», la distrofia ungueal o, en raras ocasiones, la alopecia (2).

Las manifestaciones clínicas de la amiloidosis ATTR difieren de las de la variante AL. Las diferencias más llamativas son la menor frecuencia de enfermedad renal y la ausencia de macroglosia. Además, la neuropatía periférica sensorial/motora y autonómica es más frecuente en la amiloidosis ATTR, al igual que los síntomas gastrointestinales, como la diarrea y la pérdida de peso (2, 7, 17, 18).

La amiloidosis que afecta a la cavidad oral tiende a afectar a la mucosa bucal, la lengua y la encía. La afectación del paladar es rara (19, 20). Presentamos cinco casos de amiloidosis localizada en la lengua.

Caso 1. Un hombre de 36 años se presentó en octubre de 1994 tras la aparición, aproximadamente un mes antes, de una neoformación del dorso de la lengua similar a la de una glositis rómbica media. Ni la historia clínica remota ni la reciente revelaron nada significativo. Se tomó una biopsia y el examen histológico indicó la presencia de amiloide en los tejidos. Se realizaron pruebas de cribado para buscar amiloide en otros órganos, pero los resultados fueron negativos. Por lo tanto, se formuló el diagnóstico de amiloidosis localizada.

Caso 2. Un hombre de 57 años se presentó en octubre de 1994 por la aparición de una lesión hiperplásica en el dorso de la lengua. La historia clínica sólo era significativa por una insuficiencia renal crónica, que era tratada con diálisis. Se tomó una biopsia lingual, y las pruebas para la proteína AB2M (Beta 2-microglobulina amiloide) fueron positivas. Se detectó un componente monoclonal IgGλ, con isotipo de cadena ligera λ y proteinuria de Bence Jones, sin embargo no se revelaron alteraciones óseas por radiografía esquelética, ni plasmocitosis medular. Había púrpura periorbitaria, macroglosia y tumefacción de la zona submandibular, con descenso del tono de voz (Figura 1A-B). El resultado de las exploraciones colectivas permitió diagnosticar un mieloma múltiple con amiloidosis AL (isotipo de la cadena ligera λ y proteinuria de Bence-Jones) con afectación prevalente de tejidos blandos, corazón y riñones. Se formuló así el diagnóstico de amiloidosis en una paciente sometida a diálisis.

Caso 3. Una mujer de 82 años se presentó, en febrero de 1995, por la presencia de múltiples nódulos en el dorso y la cara inferior de la lengua, discinesia lingual; con graves problemas de deglución y habla (Figura 1C-D). También presentaba lesiones palatinas. Sufría de insuficiencia renal crónica, pero no se sometía a diálisis. Tras la extirpación de dos de los nódulos linguales, se realizó un análisis histológico y se diagnosticó una amiloidosis senil.

Para determinar la histopatología, se tomaron biopsias incisionales de diferentes lugares de la lengua y se hizo un diagnóstico de depósito amiloide. La paciente fue remitida a un reumatólogo. La radiografía de tórax era normal. Los resultados del laboratorio mostraron un recuento sanguíneo completo y una función hepática y renal normales. La electroforesis de proteínas séricas fue normal y no se detectó proteína asociada al amiloide sérico (SAA). La paciente fue tratada de forma conservadora. Al cabo de tres años, las tomografías computarizadas mostraron que el paladar y los senos maxilares permanecían intactos, y la lesión palatina no aumentó de tamaño. El seguimiento cesó después de 3 años y no fue posible realizar más evaluaciones.

Caso 4. Un hombre de 57 años se presentó en enero de 1998 unos 4 meses después de la aparición, en el dorso de la lengua, de una neoformación dura de aproximadamente 1 cm de diámetro (figura 1E). La historia clínica remota y reciente no reveló nada significativo. Se tomó una biopsia para examen histológico, que fue indicativa de amiloidosis localizada.

Figura 1.

A-B. Fotografía clínica de la cavidad oral que muestra la macroglosia (A) y la presencia de una neoformación de aproximadamente 1 cm de diámetro en la lengua (B). C-D. Fotografía clínica que muestra la presencia de múltiples nódulos en el dorso (C) y en la parte inferior de la lengua (D). E. La mucosa superficial de la lengua, aparecía engrosada y eritematosa, de color púrpura y se aprecia una lesión nodular.

Figura 2.

A. Biopsia del dorso de la lengua. El amiloide aparece como material homogéneo y eosinófilo dentro de células de tejido conectivo y capilares dispersos (hematoxilina-eosina, aumento original ×100). B. La misma zona muestra birrefringencia verde manzana bajo luz polarizada. (Hematoxilina y eosina, aumento original ×150). C. Microfotografía que muestra material amorfo eosinófilo en el tejido conectivo bajo el epitelio intacto. (Hematoxilina y eosina, aumento original ×200). D. Microfotografía que muestra material homogéneo en un patrón nodular (aumento original ×150).

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Tabla I.

Datos clínicos de los casos actuales.

Caso 5. Una mujer de 63 años fue remitida en 2009 al Departamento de Patología Oral de la Universidad de Milán por su cirujano maxilofacial, con una historia de 6 meses de lesiones nodulares en la lengua. El historial médico de la paciente incluía hipertensión, tratada con furosemida y atenolol. En la exploración parecía tener un buen estado de salud general. Había hinchazón clínica de la lengua sin linfadenopatía cervical. La mucosa superficial aparecía engrosada y eritematosa, con zonas descoloridas y congestionadas. A la palpación, la mucosa se sentía flexible y edematosa. La única zona dolorosa de la lengua identificada por la paciente estaba en el margen. Una tomografía computarizada (TC) de los senos maxilares y la mandíbula no mostró ninguna anomalía. Así pues, se realizó un examen histológico y, dado que no había evidencia de afectación sistémica o enfermedad asociada, el caso se diagnosticó como amiloidosis localizada de la lengua.

Histopatología

El estudio incluyó a 5 pacientes con amiloidosis, a los que se les realizó una biopsia quirúrgica, y que fueron seguidos posteriormente en el Instituto de Patología Oral de la Universidad de Milán-Bicocca en el Hospital San Gerardo, Monza, entre septiembre de 1994 y mayo de 2009. Todos los datos clínicos se muestran en la Tabla I.

El examen histológico mostró una deposición intersticial de material hialino en la lámina propia y la submucosa, que en muchas zonas afectaba a las paredes de los pequeños vasos sanguíneos y ocasionalmente rodeaba el parénquima salival. Los depósitos eran moderadamente reactivos al ácido-Schiff periódico y se tiñeron con rojo Congo, mostrando birrefringencia verde manzana y roja (Figura 2 A-D). Las secciones de tejido se examinaron bajo luz polarizada y los depósitos de amiloide mostraron birrefringencia verde manzana. Este es un procedimiento de rutina para confirmar la deposición de amiloide. Todas las características de estos casos eran consistentes con la infiltración de la mucosa lingual y la submucosa por amiloide.

Discusión

El diagnóstico de la amiloidosis suele hacerse sobre la base de la presentación clínica; posteriormente se utiliza una biopsia de tejido para establecer un diagnóstico definitivo. Bennhold introdujo la tinción con rojo Congo en 1922, y mostró la tinción roja característica del amiloide en luz normal. Sin embargo, la birrefringencia verde manzana con microscopía de luz polarizada es el patrón de oro para el diagnóstico (3).

La naturaleza del depósito de amiloide en la cavidad oral ha sido durante mucho tiempo objeto de controversia. En ausencia de síntomas clínicos de amiloidosis, se ha defendido la biopsia de los tejidos orales para confirmar el depósito de amiloide. La lengua es la localización intraoral más frecuente de los depósitos de amiloide (21-23). Si el depósito es extenso, puede desarrollarse macroglosia, que puede causar dificultad para hablar y masticar.

También hay cierta controversia sobre el diagnóstico. Algunos investigadores, entre ellos Keith (24), sugieren tomar una biopsia de la lengua, independientemente de que este órgano cause o no síntomas. Sin embargo, otros autores han informado de que la biopsia de la lengua sólo es diagnóstica en el 60% de los casos (25). Otras zonas de la cavidad oral pueden estar implicadas: el paladar, que se ve afectado muy raramente, con sólo seis casos comunicados hasta la fecha (19, 20), y el complejo maxilofacial. Sin embargo, no todas estas zonas son posibles lugares de biopsia. Se ha informado de amiloidosis localizada en el tabique nasal y el seno maxilar (26) y se ha documentado un caso inusual que afecta a la glándula parótida (25). Estos sitios serían difíciles de biopsiar debido a su accesibilidad quirúrgica. Delgado y Mosqueda (27) han informado de que las glándulas salivales menores labiales son otro sitio intraoral de depósito de amiloide que, por el contrario, son adecuadas para la biopsia. Otros sugieren tomar biopsias de tejido al azar (28, 29).

En nuestros casos, el depósito de amiloide en la cavidad oral se manifestó como macroglosia; los mayores depósitos de amiloide estaban en la lengua, y en un caso también en el paladar, en forma de lesiones nodulares. La correlación clínica con la lesión es muy importante; la electroforesis de inmunofijación del suero o la orina detectará inmunoglobulinas monoclonales o cadenas ligeras en los pacientes con amiloidosis AL. En los pacientes en los que no se detectan cadenas ligeras, se puede utilizar una biopsia de médula ósea para detectar el predominio clonal de las células plasmáticas mediante técnicas de tinción inmunohistoquímica. Si no se observan indicios de discrasia de células plasmáticas, deben considerarse otros tipos de amiloidosis, como el tipo ATTR. Debe investigarse la existencia de una transtiretina mutada, que puede identificarse mediante el enfoque isoeléctrico del suero del paciente, que separará la transtiretina variante de la de tipo salvaje (30). El suero de los pacientes con sospecha de amiloidosis AA debe enviarse para realizar una tinción inmunohistoquímica con el fin de detectar la proteína AA.

Con respecto al tratamiento de la amiloidosis AL, se han defendido muchos agentes farmacológicos, empezando por la colchicina, que se utilizó por primera vez para tratar la fiebre mediterránea familiar, un trastorno genético asociado a una alta incidencia de amiloidosis AA (31, 32). También se ha utilizado el melfalán oral intermitente, un agente quimioterapéutico, y la prednisona, un corticosteroide, que son más eficaces que la colchicina por sí sola en el tratamiento de la amiloidosis AL (33-36). Otros agentes quimioterapéuticos que han demostrado evidencia de respuesta son la vincristina y la adriamicina, cuando se utilizan en combinación con la dexametasona (3). El tratamiento con dosis altas de melfalán intravenoso con apoyo de células madre sanguíneas autólogas produce una remisión completa de la discrasia de células plasmáticas (2). El trasplante de órganos ha tenido un éxito limitado en el tratamiento de la amiloidosis cardíaca (3); sin embargo, el trasplante de riñón es extremadamente exitoso, proporcionando un alivio sintomático a los pacientes con amiloidosis relacionada con la diálisis (35).

También puede ser necesario el manejo quirúrgico si se prevé una obstrucción de las vías respiratorias (36). Se ha considerado la extirpación quirúrgica (37, 38, 39), pero las lesiones suelen persistir o reaparecer.

El tratamiento de las formas de amiloidosis con afectación sistémica se dirige tanto al órgano afectado como al tipo específico de enfermedad (40). La afectación renal puede requerir el uso de diuréticos y diálisis, mientras que la afectación cardíaca puede dictar la necesidad de diuréticos. Los bloqueadores de los canales de calcio pueden exacerbar la cardiopatía amiloide (41), y también deben evitarse por su inotropismo negativo (3). La digoxina está contraindicada en la amiloidosis cardíaca porque a niveles terapéuticos puede causar toxicidad, ya que se une a las fibrillas amiloides (3, 41, 42).

En cuanto a otras opciones terapéuticas, la talidomida ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del mieloma múltiple refractario, y ahora se está considerando su uso en el tratamiento de la amiloidosis AL (43). El etarnacept, un antagonista del receptor del factor de necrosis tumoral, ha demostrado cierto éxito en el tratamiento de los síntomas de la amiloidosis cardíaca (3): La terapia definitiva para la amiloidosis ATTR es el trasplante de hígado, debido a la producción de transtiretina por parte de este órgano.

En las formas localizadas, lo habitual es la intervención quirúrgica; sin embargo, si ésta resulta problemática, puede emplearse el tratamiento con láser. Como alternativa, se puede mantener al paciente simplemente en observación (44, 45). El pronóstico de los pacientes con formas localizadas es bueno, pero todavía hay pocos datos.

Nuestros pacientes con la forma localizada se mantuvieron en observación; no tenían progresión conocida de la lesión y no se desarrolló amiloidosis sistémica. Los pacientes con afectación sistémica fueron tratados: un caso con terapia antihipertensiva y el otro por la insuficiencia renal grave. En el caso de la amiloidosis AL, el pronóstico depende del grado de afectación de los órganos. En general, el pronóstico de un paciente con esta enfermedad es malo si no se trata, con una supervivencia media de 1 a 2 años. Los pacientes con amiloidosis ATTR suelen tener un tiempo de supervivencia más corto cuanto más temprana es la edad de inicio de la enfermedad.

Para concluir, la amiloidosis, ya sea primaria o secundaria, puede ser debilitante y puede disminuir significativamente la calidad de vida del paciente. Los datos aquí comunicados, que se ven confirmados por los resultados de otros estudios, indican que, dentro de la cavidad oral, la lengua puede tener un valor diagnóstico superior al de las demás localizaciones para obtener un diagnóstico de amiloidosis.

En tres casos no había evidencia de afectación sistémica ni de enfermedad asociada; éstos se caracterizaron como amiloidosis localizada de la lengua. Histológicamente, la enfermedad puede diagnosticarse mediante la tinción específica de una muestra de biopsia con rojo Congo, que es una característica establecida de la amiloidosis. No hay consenso sobre el tratamiento de la amiloidosis lingual. Se ha considerado la extirpación quirúrgica, pero las lesiones pueden persistir o reaparecer. El pronóstico es incierto, debido a la rareza de la afección, y se recomienda un seguimiento y una monitorización regulares.

  • Recibido el 27 de enero de 2010.
  • Revisión recibida el 16 de abril de 2010.
  • Aceptado el 5 de mayo de 2010.
  • Copyright© 2010 International Institute of Anticancer Research (Dr. John G. Delinassios), Todos los derechos reservados
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