El Anexo 16 de la Guía EU-GMP «Certificación por una persona cualificada y liberación de lotes» debutó el 15 de abril de 2016. El anexo acredita la certificación de un lote para su liberación como la tarea principal de la persona cualificada (QP). Antes de certificar un lote y liberarlo, la persona cualificada debe reconocer personalmente que se han cumplido las responsabilidades operativas y que el medicamento en investigación (MI) puede utilizarse en la UE.
El anexo 16 identifica 21 responsabilidades que deben ser evaluadas completamente por la persona cualificada antes de la liberación del medicamento.1 Como gestores de suministros clínicos, tenemos que asumir la responsabilidad final del rendimiento de un MI durante el uso del estudio. Los reglamentos tienden a presentarse como directrices que dejan al lector la posibilidad de fijar el listón de la conformidad. Si el listón es demasiado alto, se corre el riesgo de prolongar el plazo de liberación de la QP; si es demasiado bajo, se verá afectado el logro de la liberación final de la QP.
Algunas trampas comunes que se han identificado:
- La solicitud de ensayo clínico (CTA) actual y el número de expediente de IMP no están disponibles o no están debidamente cruzados
- No se dispone de suficientes datos de estabilidad para respaldar la vida útil asignada
- Las auditorías de todas las instalaciones de fabricación y ensayo no están disponibles o los CAPAs (planes de acción correctivos y preventivos) no están cerrados
Entonces, ¿por dónde debemos empezar?
Realice una evaluación de riesgos de su cadena de suministro
Europa tiene requisitos de calidad específicos del mercado que deben cumplirse antes de que el producto farmacéutico pueda utilizarse. En Europa, todos los productos farmacéuticos deben ser certificados para su liberación en línea con los requisitos de las Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) de la UE, por un QP. Toda la cadena de suministro, de principio a fin, debe documentarse en un mapa de la cadena de suministro (véase el diagrama 1) y evaluarse el riesgo. Esto incluye todo, desde el ingrediente farmacéutico activo (API) hasta el producto farmacéutico terminado.
Uso de consultores y terceros
Cuando se recurre a un consultor o a un tercero para aspectos de las actividades de liberación de la QP, es esencial que el consultor esté debidamente formado en todos los aspectos de la cadena de suministro en los que se le ha pedido que participe. Involucrar a un QP en el proceso siempre será beneficioso para el patrocinador. El patrocinador también debe captar los currículos de los consultores que demuestren una experiencia distinguible en el área de participación.
Una cadena de suministro robusta normalmente implicará a varios QP involucrados en diferentes etapas del proceso de fabricación. Cuando participan varios QP, se requiere un acuerdo «QP to QP». «Cualquier reparto de responsabilidades entre los QP en relación con el cumplimiento de un lote debe definirse en un documento acordado formalmente por todas las partes».2
Es posible que se produzcan situaciones en las que los QP se nieguen a firmar dicho acuerdo. Si esto ocurre, es importante trabajar en un entendimiento entre su empresa y cada uno de los QP para que se mantenga el espíritu del acuerdo «QP to QP». También es importante incluir esto en todos los acuerdos de calidad para evitar cualquier impacto en la liberación de la QP.
Prepare un resumen del estudio de la QP y un mapa de la cadena de suministro
Al evaluar las QP, Dynavax descubrió que cada QP tiene una preferencia para la organización y el formato del resumen del estudio de la QP y proporcionará una plantilla preferida para su uso a las empresas clientes. En el resumen del estudio del QP, es importante documentar la información de antecedentes del ensayo clínico, incluida una copia del protocolo del estudio. Además, debe proporcionarse un mapa de la cadena de suministro (véase el diagrama Expectativas reglamentarias de la cadena de suministro).
Entender las expectativas reglamentarias de su cadena de suministro
«Toda la cadena de suministro del principio activo y del medicamento hasta la fase de certificación está documentada y a disposición de la QP. Esto debe incluir todos los lugares de fabricación de los materiales de partida, los materiales de envasado del medicamento y cualquier otro material que se considere crítico a través de la evaluación de riesgos del proceso de fabricación».4
También es obligatorio proporcionar información sobre los antecedentes del PEI que requiere la liberación de la QP. Se espera que proporcione detalles de todos los centros de fabricación, incluidos los centros subcontratados, que se considere que tienen un impacto potencial en la calidad, seguridad y eficacia del producto. Esto se aclara realizando una evaluación formal de riesgos para la cadena de suministro.
Para la sustancia farmacológica (DS), se espera que proporcione información sobre la fabricación y los ensayos. Para el producto farmacéutico, las expectativas incluyen: sitio de fabricación, sitios de prueba de terceros aprobados, liberación del producto, pruebas de estabilidad/vida útil, información del sitio de envasado clínico, información del sitio de etiquetado y, por supuesto, información de almacenamiento.
Disponibilidad de informes de auditoría, datos de auditoría y confidencialidad
Se hace especial hincapié en la aprobación de los informes de auditoría en el Anexo 16. Para los patrocinadores que fabrican con socios terceros, esto puede ser particularmente desafiante ya que es poco probable que la revisión de los informes de auditoría por parte de la QP se haya redactado en sus acuerdos de confidencialidad con los socios terceros. Espere la reacción de los socios terceros y equilibre las necesidades de revisión de la QP con las inquietudes de los terceros.
En el futuro, si planea realizar estudios en la UE, incluya una cláusula en su acuerdo de calidad que permita la revisión de los informes de auditoría por parte de su QP para los estudios que se extiendan a los países de la UE, y que estén sujetos a la liberación de la QP. Además, siempre que sea posible, utilice una QP para las auditorías de terceros a fin de eludir las cuestiones relativas a la aceptabilidad de la auditoría por parte de la UE.
«La QP debe tener acceso a toda la documentación que facilite la revisión del resultado de la auditoría y la continuidad de la confianza en la actividad subcontratada «3
Se deben suministrar datos de auditoría de apoyo para todos los centros que residan fuera de la UE. Requisitos de la autoridad competente de la UE:
- Las auditorías de los centros de los proveedores deben realizarse en los tres años anteriores
- Las auditorías son realizadas por una QP de la UE
- Los materiales de partida cumplen y la cadena de suministro está asegurada, incluidas las evaluaciones de las prácticas correctas de fabricación realizadas por terceros
- Se han realizado las auditorías necesarias y los informes de auditoría están disponibles
- La fabricación y los ensayos realizados cumplen las prácticas correctas de fabricación de la UE
- Los procesos de fabricación y ensayo están validados
- Se han evaluado los cambios y se han completado las investigaciones
Como alternativa, puede proporcionarse una declaración de un QP de la UE que confirme que un centro funciona según las normas GMP de la UE y las fechas de las auditorías que respaldan esta declaración.
Liberación de la QP
Después de suministrar la información mencionada a su QP, se puede considerar la liberación del producto. En última instancia, la liberación de la QP es un proceso de dos pasos:
Paso 1: La «Declaración de Equivalencia de la Persona Cualificada a las BPF de la UE para el PEI fabricado en terceros países (artículo 13 (3) (b) de la Directiva 2001/20/CE)». La declaración se presenta con la presentación de la CTA del promotor. En la declaración de la QP, ésta certifica el cumplimiento del lote con las normas GMP de la UE y el CTA de la UE. Con esta aprobación, el lote se libera al patrocinador del estudio para su uso en el ensayo tras la aprobación de la CTA.
El paso 2: La liberación por parte del patrocinador/regulador puede ocurrir una vez que el patrocinador esté en posesión de todas las aprobaciones requeridas de un país, liberando así el lote para ese país. En el caso de los países que no pertenecen a la UE, la QP certifica únicamente el cumplimiento de las normas GMP, lo que hace posible la liberación de la QP para esos países incluso antes de que se hayan presentado las CTA. Cuando se notifica a la QP que todas las aprobaciones están en su lugar, el IMP puede ser enviado a los sitios en la UE y su estudio puede comenzar a inscribirse.
Lecciones aprendidas
- Empiece a prepararse para el Anexo 16 ahora
- Considere los requisitos de los ensayos clínicos de la UE con antelación
- Comprenda todos los aspectos de su cadena de suministro y documéntela por completo
- Audite toda su cadena de suministro para comprobar la uniformidad de las sustancias y los productos farmacéuticos
- Discuta las necesidades de su empresa con más de una QP
- Interactúe con la(s) QP(s) elegida(s) en una fase temprana del proceso de liberación de la QP de la UE
- Tenga QP(s) de reserva en caso de emergencias imprevistas
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Resumen
El Anexo 16 está todavía en sus inicios y las expectativas de la QP seguirán evolucionando. No se sorprenda si las expectativas de su QP cambian durante el proceso de liberación del QP. Por lo tanto, consiga todo por escrito, actualice sus acuerdos de calidad para incluir las actividades de liberación de la QP y, sobre todo, sea paciente y deje mucho tiempo.
Robert Bronstein
Director, Gestión de Suministros Clínicos
Dynavax Technologies
- La lista completa de responsabilidades de la QP puede encontrarse en la Sección 1.7 de las Directrices de la UE sobre Prácticas Correctas de Fabricación de Medicamentos de Uso Humano y Veterinario, Anexo 16: Certificación por parte de una persona cualificada y liberación de lotes http://www.gmp-compliance.org/guidemgr/files/V4_AN16_201510_EN.PDF
- Responsabilidades compartidas entre QP y QP Sección 1.4.3 Directrices de la UE sobre Prácticas Correctas de Fabricación de Medicamentos de Uso Humano y Veterinario, Anexo 16: Certificación por una persona cualificada y liberación de lotes
- Dependencia de terceros para las auditorías Sección 2.2 IV, Directrices de la UE sobre Prácticas Correctas de Fabricación de Medicamentos de Uso Humano y Veterinario, Anexo 16: Certificación por una persona cualificada y liberación de lotes
- Cadena de suministro Sección 1.7.2, Directrices de la UE sobre prácticas correctas de fabricación de medicamentos de uso humano y veterinario, Anexo 16: Certificación por una persona cualificada y liberación de lotes