Reacción de Arthus a la vacuna recombinante contra el virus de la hepatitis B

Abstract

Una reacción severa, local, inflamatoria y de fase tardía, acompañada de necrosis cutánea, se produjo después de que un bebé recibiera una inyección intramuscular de la vacuna recombinante contra el virus de la hepatitis B. El curso clínico y el aspecto de la erupción eran típicos de una reacción de Arthus. Aunque no son idénticos a este caso, los casos anteriores notificados de reacciones mediadas por el complemento que se producen después de la infección o la vacunación por el virus de la hepatitis B proporcionan un apoyo teórico para este diagnóstico.

La vacuna recombinante contra el virus de la hepatitis B (VHB) ha sido segura e inmunógena cuando se ha administrado a bebés y niños. Sólo en raras ocasiones se han notificado reacciones adversas graves a esta vacuna en todo el mundo. Informamos de una reacción cutánea inusualmente grave de tipo Arthus que se produjo tras la administración de la vacuna recombinante contra el VHB.

Informe del caso. A mediados de julio de 1992, después de un embarazo sin incidentes, una madre dio a luz, por cesárea, a una niña de 3380 g en un hospital contratado por el Centro Médico Kaiser Permanente en Fresno, California. El bebé nació a término. Los cuidados rutinarios del recién nacido incluyeron la inyección intramuscular de 1 mg de vitamina K, y el bebé fue dado de alta del hospital el segundo día de vida. La dermatitis del pañal y la blefaritis dieron lugar a dos visitas a la consulta, pero ambas afecciones se resolvieron antes de que el recién nacido fuera llevado a la clínica a los 16 días de edad para un examen rutinario de dos semanas, cuyos resultados fueron normales. El peso de la niña aumentó hasta los 3.480 g (percentil 50) mientras era alimentada con leche de vaca (Isomil; Abbott Laboratories). Se administró una primera dosis de 0,5 mL de vacuna contra el VHB (Engerix-B; SmithKline Beecham Biologicals) por vía intramuscular en el músculo deltoides derecho.

Los resultados de un examen de niño sano de 2 meses, realizado a mediados de septiembre en las oficinas médicas de Kaiser Permanente, fueron normales. Los padres no informaron, sin embargo, de que el bebé había sido llevado al servicio de urgencias de un hospital infantil local 2 semanas antes debido a vómitos en proyectil. En el momento de la revisión del bebé, el niño pesaba 4.520 g (percentil 50). El niño estaba recibiendo Similac (Abbott Laboratories) con hierro y estaba sobrealimentado. Tenía episodios de vómitos, para los que se prescribió solución de rehidratación oral. La vacunación se reprogramó para la semana siguiente.

Al día siguiente, sin embargo, los padres informaron a otro médico de que el bebé había estado vomitando desde las 2 semanas de edad. No se observaron signos agudos de deshidratación, y sólo había anemia leve (nivel de hemoglobina, 9,8 g/dL ) y trombocitosis (recuento de plaquetas, 472 × 103 células/μL ).

Un estudio de contraste del tracto gastrointestinal superior, realizado 4 días después de la visita al segundo médico, mostró un reflujo gastroesofágico moderado sin obstrucción, para el que el médico de cabecera prescribió clorhidrato de metoclopramida (Reglan; Robins), que se administró a una dosis de 0,11 mg/kg 3 veces al día. Los vómitos se resolvieron.

Dos días después, a la edad de 73 días, el bebé volvió a la clínica para la vacunación programada. Recibió una segunda dosis de 0,5 mL de vacuna contra el VHB (Engerix-B) inyectada por vía intramuscular en el músculo deltoides izquierdo más 0,5 mL de vacuna contra la difteria-tétanos-tos ferina (Connaught Laboratories) inyectada por vía intramuscular en el muslo anterior izquierdo, 0.5 mL de vacuna conjugada contra Haemophilus influenzae tipo b (Praxis Biologics) inyectada por vía intramuscular en el muslo anterior derecho, y 1 mL de vacuna oral contra el poliovirus (Laboratorios Lederle). No se observaron problemas inmediatos, y el bebé fue llevado a casa.

Al despertarse 3 horas después de la vacunación, el bebé estaba irritable, lloraba con fuerza y estaba inquieto e inconsolable, negándose a tomar el biberón. El bebé fue devuelto a la consulta del médico 4 horas después de la vacunación, pareciendo bastante enfermo. Los resultados de la exploración física mostraron un pulso de 190 latidos/min, una frecuencia respiratoria de 60 respiraciones/min con llanto, una presión arterial de 88/52 mm Hg y un nivel de saturación de oxígeno del 87% mientras respiraba aire ambiente. Había taquipnea y taquicardia. Las extremidades distales estaban pálidas y frías. Se observaba una erupción con pequeñas vesículas en la mejilla izquierda y en el muslo lateral izquierdo, junto al lugar de la vacunación DTP. El bebé lloraba persistentemente con un tono alto. El diagnóstico inicial fue de reacción anafiláctica secundaria a la vacunación DTP, y se administró epinefrina por vía subcutánea. En este momento de la atención, se retiró la tira de vendaje original del lugar de vacunación en el músculo deltoides izquierdo. Se observó una gran escara de 1,5 cm × 1,0 cm (figura 1), que no estaba presente contralateralmente al lugar de vacunación. Las tiras de vendaje originales no parecían haber sido retiradas por los padres.

Aunque el estado de la niña se mantuvo estable, fue trasladada de forma electiva al hospital infantil local, donde permaneció 4 días. En el momento del ingreso, los únicos resultados de laboratorio anormales fueron un recuento total de leucocitos moderadamente elevado (18,4 × 106 células/l), un nivel elevado de granulocitos inmaduros (14%) y una leve hipercalemia (5,8 mEq/l; 5,8 mmol/l). El cultivo de una muestra tomada del lugar de la necrosis arrojó unas pocas colonias leves de estafilococos coagulasa-negativos. El cirujano plástico de consulta recomendó el cuidado local de la herida sin desbridamiento. Se contactó con la oficina de Servicios de Protección Infantil del condado de Fresno para realizar una investigación, pero no se encontraron pruebas de abuso físico.

Después del alta, el bebé fue visto para una evaluación y cuidados rutinarios del bebé sano 4 semanas después de la resolución de la reacción. Se administraron los toxoides diftérico y tetánico y la vacuna contra la tos ferina acelular, la vacuna contra el H. influenzae tipo b y la vacuna oral contra el poliovirus sin complicaciones. El diagnóstico de la enfermedad de la niña indicó que era «alérgica» a la vacuna contra el VHB. La lesión cutánea acabó curándose hasta alcanzar el estado de queloide. Los resultados de un ensayo cuantitativo de anticuerpos contra el antígeno de superficie del VHB fueron negativos (es decir, los anticuerpos eran indetectables por EIA), el nivel total de IgE era normal y no se observaron otras alergias.

Discusión. La vacuna recombinante contra el VHB ha demostrado ser segura para adultos y niños. La reacción local a la vacunación se produce en el lugar de la inyección, pero los estudios controlados con placebo han encontrado que el dolor en el lugar de la inyección no fue más frecuente entre los pacientes vacunados que entre los que recibieron placebo. Entre los efectos adversos graves no se ha incluido la necrosis cutánea del tipo notificado aquí.

Se ha notificado la aparición de eritema nodoso tras la vacunación tanto con la vacuna derivada del suero como con la vacuna recombinante contra el VHB. Dado que el eritema nodoso también se ha producido tras una infección natural, dicho eritema puede ser una reacción autoinmune al antígeno de superficie del VHB . Cuando la vacuna se administra por vía intradérmica, se produce una reacción cutánea persistente y clínicamente significativa. En un estudio, después de 6 meses de seguimiento, el 67% de los pacientes vacunados tenían una mácula visible, y el 18% tenían una lesión indurada; las muestras de biopsia mostraron infiltrados linfohistiocíticos perivasculares con diversos grados de vasculitis.

Estas reacciones de hipersensibilidad retardada al antígeno de superficie del VHB son infrecuentes y no suelen desarrollarse tan intensa o rápidamente como lo hicieron en el caso actual. Una reacción de Arthus explica mejor nuestro hallazgo. Aunque las reacciones de Arthus se han estudiado ampliamente en animales y se ha informado de que sólo se producen en raras ocasiones después de la inmunización, se ha informado de que estas reacciones se producen después de la prueba cutánea con toxoide tetánico y después de la administración de insulina . La reacción de artritis suele producirse tras la inyección intradérmica (a diferencia de nuestro caso, en el que la administración se realizó por vía intramuscular) de un antígeno en un huésped preparado que tiene altos niveles de anticuerpos contra la FC. En los animales, la reacción inflamatoria hemorrágica aguda alcanza su máxima intensidad en 2-6 horas, y la zona puede necrosarse. La reacción se produce algo más lentamente en los seres humanos, en los que aparece entre 2 y 10 horas y se maximiza tras 8-24 horas . El infiltrado inflamatorio agudo de neutrófilos, el daño vascular y la proliferación de células endoteliales son los hallazgos histológicos. Se produce una deposición de inmunoglobulina, complemento y fibrina.

Las reacciones de artritis son dependientes del complemento y de los neutrófilos. La formación de complejos inmunes por el encuentro del antígeno y el anticuerpo en la pared del vaso activa la vía clásica de la reacción de Arthus. Se generan fragmentos de C3 fijos y las anafilatoxinas C3a y C5a, que aumentan la permeabilidad vascular, provocan la invasión de neutrófilos en la pared vascular e inducen una vasculitis hemorrágica. Un tipo más familiar de reacción de Arthus generalizada es la enfermedad del suero, que incluye consumo de complemento, urticaria y morbiliforme, fiebre, linfadenopatía, sinovitis y proteinuria.

Otra manifestación de la reacción de Arthus relacionada con la vacuna es el síndrome de sarampión atípico, que se produjo entre niños que fueron vacunados con la vacuna de sarampión muerta y que posteriormente se infectaron con sarampión natural. Estos niños tuvieron una aparición brusca de fiebre seguida de la formación de una erupción, y muchos de estos niños también tuvieron neumonía y derrame pleural . Las muestras obtenidas cuando estos niños fueron sometidos a una biopsia de la lesión cutánea mostraron una reacción combinada de Arthus e hipersensibilidad retardada . Los niños tuvieron una respuesta de anticuerpos parcial, pero no protectora, a la vacuna de sarampión muerta; el sarampión natural indujo una respuesta de anticuerpos exagerada y desequilibrada que dio lugar al síndrome de sarampión atípico.

No conocemos informes anteriores en la literatura biomédica de una reacción de Arthus a la vacuna recombinante contra el VHB. Este caso también es inusual por la presencia de una erupción cutánea «satélite» en lugares distintos al de la vacunación, la rápida aparición de la necrosis y la ausencia de anticuerpos demostrados contra el antígeno de superficie del VHB. La aparición de la erupción en varios sitios y el grado de necrosis de la piel ilustran la gravedad de esta reacción, que puede ser el resultado de la filtración de la vacuna en la piel en el momento de la administración. La ausencia de anticuerpos contra el VHB puede relacionar esta reacción de Arthus con la que se produce en asociación con el síndrome de sarampión atípico, en el que se forma otro anticuerpo no protector y, tal vez, CF después de que se haya administrado la primera dosis de la vacuna en una inyección separada; este anticuerpo provoca entonces una reacción mediada por un complejo de antígenos.

Las hipótesis alternativas para las causas de esta reacción cutánea podrían incluir otra vacuna administrada en una inyección separada en el mismo lugar, la contaminación del vial individual o del lote completo de la vacuna, o el abuso físico del niño. Sin embargo, nuestra práctica rutinaria en la consulta, el registro informático secundario de inmunizaciones (que incluye el lugar de la inyección y el número de lote de la vacuna), y la corroboración verbal de la enfermera que administró las vacunas, apoyan el documento primario que muestra que la vacuna contra el VHB se administró por vía intramuscular en el lugar de la piel donde se produjo la reacción. Nuestro grupo médico había comprado >1000 dosis del mismo lote de vacuna contra el VHB y lo había estado utilizando durante varios meses antes de que ocurriera este episodio. No se observaron otras reacciones inusuales durante este tiempo, y el fabricante no informó de ningún efecto secundario inusual derivado del uso del lote de vacunas. Cuando el pediatra del niño preguntó a los padres sobre la reacción en el lugar de la inyección, éstos negaron haber retirado la tira adhesiva o haber aplicado calor, productos químicos o remedios herbales en la zona. Además, el personal de la oficina de Servicios de Protección Infantil no encontró ninguna evidencia de mal comportamiento por parte de los padres.

Agradecimientos

Damos las gracias a Gregg T. Pullen por ayudar con la fotografía, y agradecemos al Departamento de Edición Médica del Instituto de Investigación de la Fundación Kaiser (Oakland, California) por proporcionar asistencia editorial.

Notas del autor