ABSTRACT: La fosfatasa ácida prostática (PAP) surgió como el primer marcador tumoral clínicamente útil del mundo en las décadas de 1940 y 1950. Con la introducción de la prueba del antígeno prostático específico (PSA) en la década de 1980, que funcionó significativamente mejor que la PAP en términos de cribado y seguimiento de la respuesta al tratamiento, la PAP cayó en desgracia. Un número creciente de estudios recientes ha identificado el PAP como un factor pronóstico importante para los pacientes con cáncer de próstata de riesgo intermedio y alto. El PAP parece ser especialmente valioso para predecir el fracaso a distancia en pacientes de alto riesgo en los que se consiguen altos niveles de control local con un tratamiento local inicial agresivo. A medida que la atención del cáncer de próstata se centra cada vez más en la identificación de la minoría de pacientes que se beneficiarían de una terapia sistémica agresiva, parece oportuna una reevaluación de la contribución potencial de la prueba de la fosfatasa ácida prostática.
La mayoría de los cánceres de próstata se detectan en una fase temprana, y la mayoría de los pacientes se curan mediante cirugía o radiación. Sin embargo, casi el 30% de los pacientes con enfermedad en fase inicial desarrollan un fracaso bioquímico, y muchos de estos hombres acaban muriendo por una enfermedad refractaria a las hormonas. En términos absolutos, el cáncer de próstata sigue siendo la tercera causa de mortalidad por cáncer entre los hombres en Estados Unidos, con unas 27.000 muertes en 2006. Así pues, aunque la mayoría de los hombres se curan con el tratamiento primario, un subconjunto probablemente se beneficiaría de un tratamiento más agresivo (adyuvante).
Las opciones terapéuticas sistémicas para el cáncer de próstata están mejorando. Sin embargo, dado que las terapias adyuvantes suelen conllevar importantes efectos secundarios adversos, es importante identificar a los pacientes con más probabilidades de beneficiarse. El uso de niveles más elevados de antígeno prostático específico (PSA) o de puntuaciones de Gleason más altas como criterio para la terapia adyuvante no es óptimo para este propósito, porque la mayoría de los pacientes con PSA o puntuaciones de Gleason marcadamente elevadas siguen siendo curables con una terapia local eficaz. Varios estudios antiguos y más recientes sugieren que la fosfatasa ácida prostática (PAP) podría desempeñar un papel en la determinación de los pacientes en fase temprana que probablemente se beneficien de una terapia adyuvante más agresiva.
Medición de la fosfatasa ácida prostática
Las fosfatasas ácidas son un grupo de cinco isoenzimas tisulares ubicuas que hidrolizan ésteres monofosfato orgánicos. Están presentes en muchos tejidos humanos, como las plaquetas, el pulmón, los osteoclastos, los eritrocitos, el hígado y el riñón. Sin embargo, la fosfatasa ácida específica de la próstata es más de 100 veces más abundante en la próstata que en otros tipos de tejidos.
Se desarrollaron reacciones enzimáticas que utilizaban sustratos de fosfomonoéster para medir las concentraciones de fosfatasa ácida en suero. Las pruebas originales no podían diferenciar entre fuentes prostáticas y otros tejidos. Se desarrollaron diversas técnicas para mejorar la sensibilidad, como la adición de L-tartrato, que inhibía de forma algo selectiva la fosfatasa ácida prostática. En 1971, Roy desarrolló lo que se considera la reacción enzimática más específica para la próstata utilizando el fosfato de timolftaleína.
Los ensayos enzimáticos tienen limitaciones técnicas reconocidas. Son inestables a temperatura ambiente, requiriendo una congelación o amortiguación inmediata. Existe una variabilidad diurna y aleatoria. Y hay una baja sensibilidad para la enfermedad en fase inicial. En la década de 1970 se desarrollaron radioinmunoensayos con una sensibilidad y especificidad in vitro algo mayores, pero están sujetos a algunas de las mismas limitaciones que las pruebas enzimáticas.
Una importante limitación percibida del PAP como marcador de cáncer es el hecho de que los niveles pueden elevarse artificialmente en el entorno de una enfermedad no prostática o de condiciones benignas de la próstata. La enfermedad de Paget, el hiperparatiroidismo, la enfermedad de Gaucher, el mieloma múltiple y otras enfermedades malignas asociadas a metástasis en el esqueleto, la prostatitis y los infartos prostáticos pueden causar aumentos de la PAP en suero. También hay informes contradictorios sobre el masaje prostático que provoca una elevación transitoria de la PAP que vuelve a la normalidad en 24 a 48 horas. Otras investigaciones sugieren que los exámenes digitales rectales rutinarios menos agresivos pueden no causar este aumento transitorio. Se han identificado elevaciones modestas de la PAP en una minoría de hombres con hipertrofia prostática benigna (HPB), aunque esto es más común con los radioinmunoanálisis que con las pruebas enzimáticas. En general, la importancia clínica de estos niveles potencialmente elevados de forma artificial probablemente no sea grande, pero debe definirse mejor.
Edad pre-PSA
FIGURA 1
Historia de la fosfatasa ácida prostática
En 1938, Gutman y Gutman informaron del aumento de los niveles de fosfatasa ácida en pacientes con cáncer de próstata metastásico. Poco después, Huggins y Hodges descubrieron que los hombres con cáncer de próstata tratados mediante orquiectomía o inyecciones de estrógenos experimentaban una regresión de su enfermedad clínica, correlacionada con una disminución significativa de sus niveles de fosfatasa ácida. Estos hallazgos constituyeron la base de las actuales estrategias de privación de andrógenos. También establecieron la fosfatasa ácida como marcador tumoral del cáncer de próstata (Figura 1).
Desde la década de 1950 hasta la de 1980, la fosfatasa ácida se utilizó ampliamente para detectar, estadificar y controlar la respuesta al tratamiento del cáncer de próstata, con cierto éxito. En 1984, Whitesel y sus colegas informaron de que los niveles elevados de PAP se correspondían con un alto riesgo de metástasis pélvicas ocultas y posteriores metástasis óseas. Recomendaron crear un nuevo estadio clínico para el cáncer de próstata (D0) para los pacientes con PAP elevada pero sin evidencia clínica de metástasis. Los niveles elevados de PAP antes del tratamiento se consideraron una contraindicación relativa para la cirugía. Los investigadores del Proyecto Nacional de Cáncer de Próstata informaron de que la supervivencia era significativamente menor en los pacientes con fosfatasa ácida elevada. Varios investigadores demostraron que la PAP después del tratamiento también podía utilizarse para controlar la respuesta al tratamiento. Aunque la PAP demostró ser moderadamente útil, los investigadores estaban interesados en encontrar marcadores más sensibles que pudieran identificar a los pacientes en una fase más temprana, cuando la enfermedad era curable.
El antígeno específico de la próstata se aisló por primera vez en el plasma seminal en 1971. En la década de 1980, los investigadores del Roswell Park Memorial Institute demostraron que los niveles elevados de PSA en suero estaban asociados a la HBP y al cáncer de próstata. El PSA se comparó rápidamente con la PAP como biomarcador del cáncer de próstata.
El cribado con PSA frente a la PAP
Se sabía desde hacía tiempo que la PAP tenía una baja sensibilidad para diagnosticar una nueva enfermedad. Stamey comparó el PSA con el PAP y encontró una sensibilidad del 45% para el PAP en comparación con el 96% para el PSA. La sensibilidad del PAP era especialmente baja en los pacientes con enfermedad en estadio temprano (0% en el estadio A, 9% en el estadio B1). Dado que el objetivo del cribado del cáncer de próstata es identificar la enfermedad tratable en estadios tempranos, el PAP se descartó acertadamente como herramienta de cribado.
Estadística con PSA frente a PAP
En las series más antiguas de la época anterior al PSA, el PAP elevado antes del tratamiento tenía una alta especificidad para la enfermedad en estadio avanzado. Sin embargo, la sensibilidad del PAP para la enfermedad avanzada era sólo del 50% al 80%, lo que significa que los niveles normales de PAP en suero no se aceptaban como prueba convincente de enfermedad en estadio temprano. Las comparaciones de estadificación del PAP frente al PSA mostraron que este último era un mejor predictor del volumen del tumor primario, de la extensión de la penetración capsular y del estadio clínico previo al tratamiento.
Se plantearon preguntas sobre cuánta información adicional de estadificación proporcionaba el PAP además del PSA y el examen clínico. Los investigadores del Johns Hopkins informaron de que sólo el 4,6% de los 460 pacientes evaluados para la prostatectomía tenían un PAP elevado. Todos los pacientes con un PAP elevado presentaban enfermedad extracapsular en el momento de la prostatectomía. Sin embargo, en el 81% de los pacientes con un PAP elevado también se identificó una extensión extracapsular mediante un PSA superior a 100 ng/mL o una extensión extracapsular inequívoca mediante un examen rectal digital. Por lo tanto, el PAP proporcionó información única sobre sólo el 0,9% de los 460 pacientes.
En 1987, Stamey et al demostraron las ventajas del PSA sobre el PAP para evaluar y controlar a los pacientes con cáncer de próstata recién diagnosticados. En 1984, al 62% de los hombres sometidos a tratamiento por cáncer de próstata se les extrajo un nivel sérico de PAP frente al 5% que se sometió a la prueba del PSA. En 1990, sólo 3 años después del artículo de Stamey, el número de hombres a los que se les incluyó el PAP en su evaluación inicial se redujo al 47%, mientras que el PSA se comprobó en el 66%. A mediados de la década de 1990, se declaró que la PAP en suero no tenía «ningún papel práctico en la estadificación clínica del cáncer de próstata recién diagnosticado».
Monitoreo de la recurrencia de la enfermedad
La PAP también es claramente inferior al PSA en la identificación de la persistencia de la enfermedad subclínica después de la prostatectomía o la radioterapia. Tras la prostatectomía, los niveles de PSA casi siempre descienden a niveles indetectables en ausencia de enfermedad residual. El PAP, en cambio, suele permanecer en el rango detectable tras la prostatectomía, debido a otras fuentes de tejido. En consecuencia, el PAP no es un marcador sensible de la enfermedad residual subclínica.
La recidiva clínica casi siempre va precedida de un aumento del PSA. La PAP, en cambio, suele permanecer en el rango normal, incluso en presencia de metástasis clínicamente evidentes. Oesterling y sus colegas informaron de que el 100% de los pacientes con recidiva clínicamente evidente tenían niveles elevados de PSA, mientras que sólo el 50% tenían una PAP elevada. Los investigadores del Proyecto Nacional de Cáncer de Próstata informaron de que casi una cuarta parte de los pacientes con enfermedad metastásica clínicamente evidente tenían una PAP normal.
La caída en desgracia de la PAP
La PAP se debió principalmente a su escasa sensibilidad para el cribado o como indicador de enfermedad persistente. En el proceso de sustitución del PSA como herramienta de cribado y seguimiento, se pasó por alto la fuerza de la PAP como marcador pronóstico. Los nomogramas predictivos y los modelos de categorización del riesgo publicados recientemente lo ignoran. Pero el PAP todavía puede resultar ser una herramienta clínicamente valiosa.
Predicción del control bioquímico
FIGURA 2
Libertad del fracaso bioquímicoFIGURA 3
Libertad del fracaso bioquímico después de la radioterapia
En contraste con la inferioridad de la PAP en las funciones de estadificación y control post-tratamiento, una PAP elevada antes del tratamiento ha sido identificada consistentemente como un factor pronóstico significativo. En la era del PSA, los investigadores del Walter Reed estudiaron a 295 pacientes de prostatectomía de alto riesgo. Los que tenían un PAP elevado antes de la prostatectomía tenían sólo un 39% de supervivencia bioquímica libre de enfermedad a los 4 años, frente al 79% de los pacientes con un PAP normal. Los pacientes con un PAP elevado tuvieron una supervivencia libre de enfermedad significativamente menor en todos los niveles de PSA. Los investigadores del Johns Hopkins revisaron a 1.600 pacientes y también identificaron la PAP previa al tratamiento como un factor pronóstico independiente, con una proporción de riesgo de fracaso bioquímico similar a la del PSA. La única serie quirúrgica reciente que no identificó el PAP como factor predictivo de la recidiva del cáncer fue una de Beth Israel Deaconess (figura 2). Sin embargo, su resultado negativo se produjo en una población homogénea de bajo riesgo de 180 pacientes con muy pocas recidivas.
De forma similar a la serie quirúrgica, Dattoli y sus colegas informaron en 2003 de que la PAP antes del tratamiento era un factor predictivo más fuerte del fracaso bioquímico que el PSA o la puntuación de Gleason después de la braquiterapia con paladio (Pd)-103 en 161 pacientes de alto riesgo. El PAP fue especialmente útil para estratificar el nivel de riesgo de los pacientes con PSA entre 4 y 20 ng/mL. El seguimiento a largo plazo de esta cohorte, recientemente publicado, confirma los hallazgos iniciales (Figura 3).
Predicción de la recurrencia clínica y de la muerte por cáncer de próstata
La mayoría de los pacientes con cáncer de próstata, independientemente del tratamiento, mueren por otras causas. Ante la preocupación por el sobretratamiento de los pacientes en fase inicial, cada vez se hace más hincapié en la identificación del riesgo a largo plazo de recurrencia clínica y de muerte específica por cáncer de próstata. Fowler evaluó a 138 veteranos tratados quirúrgicamente entre 1980 y 1991, y descubrió que el PAP era un predictor significativo del fracaso bioquímico y la recidiva clínica. En un análisis de 1993 de 874 pacientes tratados en el M.D. Anderson, se descubrió que la PAP era un factor predictivo independiente de la recidiva clínica y la metástasis a distancia.
Un estudio más reciente de 938 hombres tratados sólo con radiación en el M.D. Anderson descubrió que la PAP era un factor predictivo de la supervivencia bioquímica libre de enfermedad en un análisis univariante pero no multivariante. Curiosamente, en el estudio más reciente (a diferencia de la serie anterior del M.D. Anderson), la recurrencia local -y no la enfermedad metastásica- fue la causa dominante de fracaso. Sin embargo, incluso en ese estudio, los pacientes con una PAP elevada seguían teniendo un riesgo mucho mayor de desarrollar enfermedad metastásica (38%) que los pacientes con niveles de PAP altos y normales (14%) o bajos (3%). Una revisión de la supervivencia a largo plazo en cuatro ensayos del Grupo de Radioterapia Oncológica mostró que la PAP elevada se asociaba significativamente con una disminución de la supervivencia específica de la enfermedad y de la supervivencia global.
FIGURA 4
Supervivencia específica del cáncer de próstata
Dattoli y sus colegas han descubierto recientemente que una PAP elevada es el factor predictivo independiente más fuerte de la muerte específica del cáncer de próstata. Los pacientes con una PAP elevada antes del tratamiento tuvieron una supervivencia específica del cáncer a los 12 años del 45% frente al 82% de los que tenían una PAP más baja (figura 4). Cabe destacar que la cohorte de Dattoli era un grupo de alto riesgo con un control local especialmente bueno. Parece que, al revisar los estudios anteriores, la PAP funciona mejor en los pacientes que, si fracasan, tienen más probabilidades de fracasar a distancia.
PAP en la estadificación
FIGURA 5
Ploteo de dispersión del antígeno prostático específico frente a la fosfatasa ácida prostática
Las exploraciones óseas se han convertido en una parte menos rutinaria de la evaluación del cáncer de próstata, ya que el cribado del PSA ha llevado a la detección de la enfermedad en etapas más tempranas. Aunque el PAP no es útil para predecir la enfermedad extracapsular (periprostática), parece proporcionar información útil en relación con el uso de las gammagrafías óseas. Para los pacientes con un PSA de dos dígitos en el momento del diagnóstico, la PAP puede ser una valiosa herramienta complementaria para detectar las metástasis óseas. Merrick y sus colegas demostraron que la PAP puede, de hecho, discriminar mejor las metástasis óseas que el PSA (Figura 5). El papel exacto del PAP junto con el PSA y la gammagrafía ósea debe aclararse. Parece probable que ambos marcadores séricos puedan ser útiles para orientar el uso juicioso de las gammagrafías óseas en los pacientes con características de mayor riesgo.
¿Es el PAP un marcador para los retos actuales?
En informes anteriores, el PAP era más eficaz como factor pronóstico en cohortes de pacientes con una proporción relativamente alta de fracasos a distancia. En los estudios de la era pre-PSA que identificaron la PAP como factor pronóstico, los pacientes presentaban una enfermedad más avanzada y una tasa significativa de fracasos a distancia. En la literatura más reciente, la PAP fue más significativa en los pacientes con mayor riesgo de fracaso tanto local como a distancia, pero que lograron altas tasas de control local. La PAP fue menos útil en pacientes de bajo riesgo que tenían pocas probabilidades de desarrollar enfermedad a distancia (p. ej., San Francisco et al) o en pacientes de alto riesgo con altas tasas de recidiva local tras la radioterapia de haz externo (p. ej., Zagars et al). Dada la mejora de las tasas de control local que se puede conseguir ahora con la radioterapia de intensidad modulada o la braquiterapia, la capacidad predictiva del PAP para el fracaso a distancia debería ser cada vez más evidente.
Los avances técnicos de los últimos 15 años han llevado a unas tasas de curación notablemente altas para el cáncer de próstata en fase inicial. A los pacientes con niveles de PSA superiores a 20 ng/mL y/o puntuaciones de Gleason ≥ 8 no les ha ido tan bien en muchas series, pero la tasa de curación incluso para estos pacientes de mayor riesgo ha sido alentadoramente alta, especialmente en cohortes recientes de braquiterapia. Parece que con la mejora del tratamiento local, los patrones de fracaso están cambiando. Los fracasos en estos pacientes tienden a ser distantes y muestran un comportamiento biológicamente agresivo. Así, mientras que muchos pacientes de alto riesgo pueden no necesitar tratamiento adyuvante, el subconjunto de pacientes que están destinados a fracasar tendrá una enfermedad cada vez más agresiva.
En el marco de una terapia local más eficaz, un indicador específico como el PAP puede ser cada vez más valioso para identificar a la pequeña minoría de pacientes de alto riesgo que albergan metástasis ocultas y podrían beneficiarse de la terapia sistémica adyuvante. La especificidad del PSA y de las puntuaciones de Gleason para la enfermedad micrometastásica es limitada. Por el contrario, estudios antiguos y nuevos sugieren que el PAP parece estar especialmente correlacionado con la probabilidad de desarrollar enfermedad sistémica. El PAP es el único marcador pronóstico que no predice la recidiva local ni la extensión extracapsular periprostática, pero sigue prediciendo significativamente la recidiva general de la enfermedad. Basándonos en el pobre rendimiento del PAP para predecir la recidiva local o la extensión, pero su importancia como predictor de la recidiva de la enfermedad, parece que el PAP está sirviendo como marcador principalmente para las recidivas secundarias a la enfermedad oculta previa al tratamiento.
¿Qué está midiendo el PAP?
Aunque el PAP es predictivo de la propensión de los pacientes a desarrollar metástasis a distancia, es poco probable que el PAP esté midiendo realmente las metástasis subclínicas. Sabemos que el PSA es más sensible a la enfermedad de pequeño volumen, y las metástasis ocultas son por definición de pequeño volumen. Además, los niveles de PAP suelen volver a la normalidad tras el tratamiento local, lo que sugiere que el origen del PAP medido procede principalmente del tumor primario. La PAP es un marcador más específico de la posibilidad de que un tumor ya se haya extendido microscópicamente antes del tratamiento. En este sentido, la PAP parece ser más parecida a la puntuación de Gleason que al PSA.
FIGURA 6
Ploteo de dispersión de la fosfatasa ácida prostática y la puntuación de Gleason
Los investigadores han informado sólo de una débil relación entre la puntuación de PSA/Gleason y la PAP. Zagars calculó que el coeficiente de correlación entre el PSA y la PAP era sólo de 0,35. Dattoli descubrió que el coeficiente de correlación entre la puntuación de Gleason y la PAP era sólo de 0,34 (Figura 6). Esto sugiere que existe la posibilidad de obtener información única de cada uno de ellos. En particular, habrá muchos pacientes clasificados como de riesgo moderado o alto por el PSA y Gleason para los que los niveles de PAP podrían estratificar con mayor precisión las categorías de riesgo.
Cuestiones pendientes
Nuestro propósito al escribir esta revisión es llamar la atención sobre el PAP como un marcador útil. Si se reintroduce la prueba, hay varias cuestiones que deben abordarse. En primer lugar, es necesario publicar más series clínicas, para corroborar las pocas series con tratamiento relativamente contemporáneo.
Una segunda cuestión que requiere más esfuerzo es una mejor estandarización y caracterización de cómo se mide la PAP. Se ha informado de que varios métodos de cuantificación del suero tienen cierta capacidad pronóstica. Los ensayos inmunológicos, en lugar del ensayo enzimático de Roy utilizado en la mayoría de los informes, han sido más sensibles pero menos específicos clínicamente que la técnica de Roy. También se ha demostrado que la tinción tisular cuantitativa de PAP predice significativamente la supervivencia. Ningún estudio ha comparado estos métodos alternativos con el método enzimático en términos de muertes por cáncer de próstata o fracaso bioquímico. Es necesario determinar mejor las ventajas de los ensayos séricos alternativos o de la tinción tisular en relación con el método de Roy para identificar a los pacientes con alto riesgo de recurrencia de la enfermedad. Las tecnologías inmunológicas más sofisticadas disponibles hoy en día también pueden proporcionar una cuantificación más clara y específica de la fosfatasa ácida específica de la próstata.
Por último, si se vuelve a introducir la PAP en la evaluación diagnóstica inicial de los pacientes con cáncer de próstata, probablemente sólo debería utilizarse en pacientes considerados de riesgo intermedio o alto según otros criterios (PSA, puntuación de Gleason y estadio). Basándonos en nuestra revisión de la literatura, el PAP no será significativamente discernible para los pacientes con bajo riesgo basal de enfermedad metastásica oculta.
Divulgación financiera:Los autores no tienen ningún interés financiero significativo ni ninguna otra relación con los fabricantes de ningún producto o proveedores de ningún servicio mencionado en este artículo.
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