ABSTRACT : La phosphatase acide prostatique (PAP) est apparue comme le premier marqueur tumoral cliniquement utile dans les années 1940 et 1950. Avec l’introduction du test de l’antigène prostatique spécifique (PSA) dans les années 1980, dont les performances étaient nettement supérieures à celles du PAP en termes de dépistage et de suivi de la réponse au traitement, le PAP est tombé en disgrâce. Un nombre croissant d’études récentes ont identifié le test PAP comme un facteur pronostique significatif pour les patients atteints de cancer de la prostate à risque intermédiaire et élevé. Le PAP semble être particulièrement utile pour prédire l’échec à distance chez les patients à haut risque pour lesquels des niveaux élevés de contrôle local sont obtenus avec un traitement local initial agressif. Alors que les soins du cancer de la prostate se concentrent de plus en plus sur l’identification de la minorité de patients qui bénéficieraient d’un traitement systémique agressif, une réévaluation de la contribution potentielle du test de la phosphatase acide prostatique semble opportune.
La plupart des cancers de la prostate sont détectés à un stade précoce, et la plupart des patients sont guéris par la chirurgie ou la radiothérapie. Cependant, près de 30 % des patients atteints d’une maladie à un stade précoce développent ensuite un échec biochimique, et beaucoup de ces hommes finiront par mourir d’une maladie hormono-réfractaire. En termes absolus, le cancer de la prostate reste la troisième cause de mortalité par cancer chez les hommes aux États-Unis, avec environ 27 000 décès en 2006. Ainsi, alors que la plupart des hommes sont guéris par le traitement primaire, un sous-ensemble bénéficierait probablement d’un traitement plus agressif (adjuvant).
Les options thérapeutiques systémiques pour le cancer de la prostate s’améliorent. Mais comme les traitements adjuvants entraînent souvent des effets secondaires indésirables importants, il est important d’identifier les patients les plus susceptibles d’en bénéficier. L’utilisation de niveaux plus élevés d’antigène prostatique spécifique (PSA) ou de scores de Gleason plus élevés comme critères pour le traitement adjuvant n’est pas optimale à cette fin, car la majorité des patients présentant un PSA ou des scores de Gleason nettement élevés sont encore curables avec un traitement local efficace. Un certain nombre d’études plus anciennes et plus récentes suggèrent que la phosphatase acide prostatique (PAP) pourrait jouer un rôle dans la détermination des patients à un stade précoce susceptibles de bénéficier d’un traitement adjuvant plus agressif.
Mesure de la phosphatase acide prostatique
Les phosphatases acides sont un groupe de cinq isoenzymes tissulaires ubiquitaires qui hydrolysent les esters monophosphates organiques. Elles sont présentes dans de nombreux tissus humains, notamment les plaquettes, le poumon, les ostéoclastes, les érythrocytes, le foie et le rein. Cependant, la phosphatase acide spécifique de la prostate est plus de 100 fois plus abondante dans la prostate que dans les autres types de tissus.
Des réactions enzymatiques utilisant des substrats de phosphomonoester ont été développées pour mesurer les concentrations de phosphatase acide sérique. Les tests originaux étaient incapables de différencier les sources prostatiques des autres sources tissulaires. Diverses techniques ont été mises au point pour améliorer la sensibilité, comme l’ajout de L-tartrate, qui inhibe de manière quelque peu sélective la phosphatase acide prostatique. En 1971, Roy a développé ce qui est considéré comme la plus spécifique de la prostate parmi les réactions enzymatiques utilisant le phosphate de thymolphtaléine.
Les tests enzymatiques ont des limites techniques reconnues. Ils sont instables à température ambiante, nécessitant une congélation ou un tamponnage immédiat. Il y a une variabilité diurne et aléatoire. Et leur sensibilité est faible pour les maladies à un stade précoce. Les dosages radio-immunologiques ont été développés dans les années 1970 avec une sensibilité un peu plus grande et une spécificité in vitro, mais ils sont soumis à certaines des mêmes limitations que les tests enzymatiques.
Une limitation importante perçue du PAP comme marqueur de cancer est le fait que les niveaux peuvent être artificiellement élevés dans le cadre d’une maladie non prostatique ou de conditions bénignes de la prostate. La maladie de Paget, l’hyperparathyroïdie, la maladie de Gaucher, le myélome multiple et d’autres affections malignes associées à des métastases squelettiques, des prostatites et des infarctus prostatiques peuvent entraîner une augmentation du taux de PAP sérique. Il existe également des rapports contradictoires sur le massage prostatique entraînant une élévation transitoire de la PAP qui revient à la normale dans les 24 à 48 heures. D’autres recherches suggèrent que des examens rectaux digitaux de routine moins agressifs peuvent ne pas provoquer cette élévation transitoire. Des élévations modestes du PAP ont été identifiées chez une minorité d’hommes souffrant d’hypertrophie bénigne de la prostate (HBP), bien que ce phénomène soit plus fréquent avec les tests radio-immunologiques qu’avec les tests enzymatiques. Dans l’ensemble, la signification clinique de ces niveaux potentiellement artificiellement élevés n’est probablement pas grande, mais doit être mieux définie.
Époque pré-PSA
FIGURE 1
Chronologie de la phosphatase acide prostatique
En 1938, Gutman et Gutman ont signalé des niveaux accrus de phosphatase acide chez des patients atteints de cancer de la prostate métastatique. Peu après, Huggins et Hodges ont découvert que les hommes atteints d’un cancer de la prostate traité par orchidectomie ou injection d’œstrogènes connaissaient une régression de leur maladie clinique, corrélée à une diminution significative de leur taux de phosphatase acide. Ces résultats ont servi de base aux stratégies actuelles de privation d’androgènes. Ils ont également établi que la phosphatase acide est un marqueur tumoral du cancer de la prostate (figure 1).
Depuis les années 1950 jusqu’aux années 1980, la phosphatase acide a été largement utilisée pour la détection, le stade et le suivi de la réponse au traitement du cancer de la prostate, avec un certain succès. En 1984, Whitesel et ses collègues ont signalé que des taux élevés de PAP correspondaient à un risque élevé de métastases pelviennes occultes et de métastases osseuses ultérieures. Ils ont recommandé de créer un nouveau stade clinique pour le cancer de la prostate (D0) pour les patients présentant un taux élevé de PAP mais aucune preuve clinique de métastase. Des niveaux élevés de PAP avant le traitement étaient considérés comme une contre-indication relative à la chirurgie. Les chercheurs du National Prostatic Cancer Project ont signalé que la survie était significativement plus courte chez les patients présentant une phosphatase acide élevée. Plusieurs chercheurs ont démontré que la PAP post-traitement pouvait également être utilisée pour surveiller la réponse au traitement. Bien que le PAP se soit avéré modérément utile, les chercheurs se sont intéressés à la recherche de marqueurs plus sensibles qui pourraient identifier les patients à un stade plus précoce, lorsque la maladie est curable.
L’antigène spécifique de la prostate a été isolé pour la première fois dans le plasma séminal en 1971. Dans les années 1980, des chercheurs du Roswell Park Memorial Institute ont démontré que des taux sériques élevés de PSA étaient associés à l’HBP et au cancer de la prostate. Le PSA a rapidement été comparé au PAP en tant que biomarqueur du cancer de la prostate.
Dépistage avec le PSA par rapport au PAP
On savait depuis longtemps que le PAP avait une faible sensibilité pour diagnostiquer une nouvelle maladie. Stamey a comparé le PSA au PAP et a trouvé une sensibilité de 45% pour le PAP contre 96% pour le PSA. La sensibilité du PAP était particulièrement faible chez les patients présentant un stade précoce de la maladie (0 % pour le stade A, 9 % pour le stade B1). Puisque l’objectif du dépistage du cancer de la prostate est d’identifier une maladie traitable à un stade précoce, le PAP a été abandonné à juste titre comme outil de dépistage.
Staging With PSA vs PAP
Dans les séries plus anciennes de l’ère pré-PSA, un PAP élevé avant traitement avait une spécificité élevée pour une maladie à un stade avancé. Cependant, la sensibilité du PAP pour une maladie avancée n’était que de 50 à 80 %, ce qui signifie que des taux sériques normaux de PAP n’étaient pas acceptés comme une preuve convaincante d’une maladie à un stade précoce. Les comparaisons de stades entre le PAP et le PSA ont montré que ce dernier était un meilleur prédicteur du volume de la tumeur primaire, de l’étendue de la pénétration capsulaire et du stade clinique avant traitement.
Des questions ont été soulevées concernant la quantité d’informations supplémentaires sur le stade que le PAP fournit au-delà du PSA et de l’examen clinique. Les chercheurs de Johns Hopkins ont rapporté que seulement 4,6% des 460 patients évalués pour une prostatectomie avaient un PAP élevé. Tous les patients présentant un PAP élevé étaient atteints d’une maladie extracapsulaire au moment de la prostatectomie. Cependant, 81 % des patients présentant un PAP élevé ont également été identifiés comme ayant une propagation extracapsulaire, soit par un PSA supérieur à 100 ng/mL, soit par une extension extracapsulaire non équivoque au toucher rectal. Par conséquent, le PAP n’a fourni des informations uniques que sur 0,9 % des 460 patients.
En 1987, Stamey et al ont démontré les avantages du PSA par rapport au PAP pour évaluer et suivre les patients atteints de cancer de la prostate nouvellement diagnostiqués. En 1984, 62% des hommes examinés pour un cancer de la prostate ont eu un dosage sérique de PAP contre 5% qui ont eu un dosage de PSA. En 1990, seulement 3 ans après l’article de Stamey, le nombre d’hommes dont le PAP était inclus dans l’évaluation initiale n’était plus que de 47%, alors que le PSA était contrôlé chez 66% d’entre eux. Au milieu des années 1990, on déclarait que le PAP sérique n’avait « aucun rôle pratique dans la stadification clinique du cancer de la prostate nouvellement diagnostiqué. »
Surveillance de la récidive de la maladie
Le PAP est également clairement inférieur au PSA pour identifier la persistance subclinique de la maladie après une prostatectomie ou une radiothérapie. Après une prostatectomie, le taux de PSA chute presque toujours à des niveaux indétectables en l’absence de maladie résiduelle. En revanche, le PAP reste souvent dans la plage de détection après une prostatectomie, en raison d’autres sources tissulaires. Par conséquent, le PAP n’est pas un marqueur sensible de la maladie résiduelle, subclinique.
La récidive clinique est presque toujours précédée d’une augmentation du PSA. En revanche, le PAP reste souvent dans la plage normale, même en présence de métastases cliniquement évidentes. Oesterling et ses collègues ont signalé que 100 % des patients présentant une récidive cliniquement évidente avaient un taux d’APS élevé, alors que 50 % seulement avaient un PAP élevé. Les investigateurs du National Prostatic Cancer Project ont rapporté que près d’un quart des patients présentant une maladie métastatique cliniquement évidente avaient un PAP normal.
Démission du PAP
La chute de popularité du PAP était principalement due à sa faible sensibilité pour le dépistage ou comme indicateur de maladie persistante. Dans le processus de substitution du PSA comme outil de dépistage et de surveillance, la force du PAP comme marqueur pronostique a été négligée. Les nomogrammes prédictifs et les modèles de catégorisation du risque récemment publiés l’ignorent. Mais le PAP peut encore s’avérer être un outil cliniquement précieux.
Prédire le contrôle biochimique
FIGURE 2
La liberté d’échec biochimiqueFIGURE 3
La liberté d’échec biochimique après radiothérapie
Contrairement à l’infériorité du PAP dans les fonctions de stadification et de surveillance post-traitement, un PAP pré-traitement élevé a été constamment identifié comme un facteur pronostique significatif. À l’ère du PSA, les chercheurs de Walter Reed ont étudié 295 patients ayant subi une prostatectomie à haut risque. Ceux dont le PAP pré-prostatectomie était élevé n’avaient qu’une survie biochimique sans maladie de 39 % à 4 ans, contre 79 % pour les patients dont le PAP était normal. Les patients présentant un PAP élevé avaient une survie sans maladie significativement plus faible pour tous les niveaux de PSA. Les chercheurs de Johns Hopkins ont examiné 1 600 patients et ont également identifié le PAP avant traitement comme un facteur pronostique indépendant, avec un rapport de risque d’échec biochimique similaire à celui du PSA. La seule série chirurgicale récente qui n’a pas identifié le PAP comme un facteur prédictif de récidive du cancer est celle du Beth Israel Deaconess (Figure 2). Cependant, leur résultat négatif concernait une population homogène à faible risque de 180 patients avec très peu de récidives.
Similairement à la série chirurgicale, Dattoli et ses collègues ont rapporté en 2003 que le PAP prétraitement était un meilleur prédicteur de l’échec biochimique que le PSA ou le score de Gleason après une curiethérapie au palladium (Pd)-103 chez 161 patients à risque élevé. Le PAP était particulièrement utile pour stratifier le niveau de risque des patients dont le PSA était compris entre 4 et 20 ng/mL. Le suivi à long terme de cette cohorte, récemment publié, confirme les résultats initiaux (figure 3).
Prédire la récidive clinique et le décès par cancer de la prostate
La plupart des patients atteints d’un cancer de la prostate, quel que soit le traitement, meurent d’autres causes. Avec l’inquiétude concernant le surtraitement des patients au stade précoce, l’accent est mis de plus en plus sur l’identification du risque à long terme de récidive clinique et de décès spécifique au cancer de la prostate. Fowler a évalué 138 vétérans traités chirurgicalement entre 1980 et 1991, et a constaté que le PAP était un prédicteur significatif d’échec biochimique et de récidive clinique. Dans une analyse de 1993 portant sur 874 patients traités au M.D. Anderson, le PAP s’est avéré être un prédicteur indépendant de la récidive clinique et des métastases à distance.
Une étude plus récente portant sur 938 hommes traités par radiothérapie seule au M.D. Anderson a révélé que le PAP était prédictif de la survie biochimique sans maladie dans une analyse univariée mais pas multivariée. Il est intéressant de noter que dans l’étude la plus récente (par opposition à la série antérieure du M.D. Anderson), la récidive locale – et non la maladie métastatique – était la principale cause d’échec. Cependant, même dans cette étude, les patients présentant un taux de PAP élevé avaient un risque beaucoup plus élevé de développer une maladie métastatique (38 %) que les patients présentant un taux de PAP normal (14 %) ou faible (3 %). Une revue de la survie à long terme dans quatre essais du Radiation Therapy Oncology Group a montré qu’une PAP élevée était significativement associée à une diminution de la survie spécifique à la maladie et de la survie globale.
FIGURE 4
Survie spécifique au cancer de la prostate
Dattoli et ses collègues ont récemment découvert qu’une PAP élevée est le prédicteur indépendant le plus fort de décès spécifique au cancer de la prostate. Les patients présentant une PAP élevée avant le traitement avaient une survie spécifique au cancer à 12 ans de 45 % contre 82 % pour ceux présentant une PAP plus faible (figure 4). Il est à noter que la cohorte de Dattoli était un groupe à risque plus élevé avec un contrôle local particulièrement bon. Il semble, en examinant les études ci-dessus, que le PAP donne les meilleurs résultats chez les patients qui, en cas d’échec, sont les plus susceptibles d’échouer à distance.
La PAP dans la stadification
FIGURE 5
Diagramme de dispersion de l’antigène prostatique spécifique par rapport à la phosphatase acide prostatique
La scintigraphie osseuse est devenue un élément moins systématique de l’évaluation du cancer de la prostate, le dépistage du PSA ayant permis de détecter une maladie à un stade plus précoce. Bien que la PAP ne soit pas utile pour prédire la maladie extracapsulaire (périprostatique), elle semble fournir des informations utiles concernant l’utilisation des scintigraphies osseuses. Chez les patients dont le taux d’APS est à deux chiffres au moment du diagnostic, la PAP peut être un outil complémentaire précieux pour la détection des métastases osseuses. Merrick et ses collègues ont montré que la PAP peut, en fait, être un meilleur discriminateur des métastases osseuses que le PSA (Figure 5). Le rôle précis du PAP en conjonction avec le PSA et la scintigraphie osseuse doit être clarifié. Il semble probable que les deux marqueurs sériques pourraient être utiles pour guider l’utilisation judicieuse des scintigraphies osseuses chez les patients présentant des caractéristiques à plus haut risque.
Le PAP est-il un marqueur pour les défis d’aujourd’hui ?
Dans les rapports antérieurs, le PAP était plus efficace en tant que facteur pronostique dans les cohortes de patients présentant une proportion relativement élevée d’échecs à distance. Dans les études de l’ère pré-PSA qui ont identifié le PAP comme un facteur pronostique, les patients présentaient une maladie plus avancée et un taux d’échec à distance significatif. Dans la littérature plus récente, la PAP s’est avérée plus importante chez les patients présentant un risque élevé d’échec local et distant, mais qui ont obtenu des taux élevés de contrôle local. Le PAP était moins utile chez les patients à faible risque qui avaient peu de chances de développer une maladie à distance (par exemple, San Francisco et al) ou chez les patients à risque plus élevé présentant des taux élevés de récidive locale après une radiothérapie par faisceau externe (par exemple, Zagars et al). Compte tenu de l’amélioration des taux de contrôle local qu’il est désormais possible d’atteindre avec la radiothérapie à modulation d’intensité ou la curiethérapie, la capacité prédictive du PAP pour l’échec à distance devrait devenir de plus en plus évidente.
Les progrès techniques des 15 dernières années ont permis d’obtenir des taux de guérison remarquablement élevés pour le cancer de la prostate au stade précoce. Les patients présentant des taux de PSA supérieurs à 20 ng/mL et/ou des scores de Gleason ≥ 8 ne s’en sortent pas aussi bien dans de nombreuses séries, mais le taux de guérison, même pour ces patients à risque plus élevé, est encourageant, en particulier dans les cohortes récentes de curiethérapie. Il semble qu’avec l’amélioration du traitement local, les schémas d’échec changent. Les échecs chez ces patients ont tendance à être distants et à présenter un comportement biologiquement agressif. Ainsi, alors que de nombreux patients à risque plus élevé peuvent ne pas avoir besoin d’un traitement adjuvant, le sous-ensemble de patients destinés à échouer aura une maladie de plus en plus agressive.
Dans le cadre d’un traitement local plus efficace, un indicateur spécifique comme le PAP peut être de plus en plus précieux pour identifier la petite minorité de patients à risque plus élevé qui abritent des métastases occultes et pourraient bénéficier d’un traitement systémique adjuvant. La spécificité du PSA et des scores de Gleason pour la maladie micrométastatique est limitée. En revanche, des études anciennes et nouvelles suggèrent que le PAP semble être particulièrement corrélé à la probabilité de développer une maladie systémique. Le PAP est le seul marqueur pronostique qui ne prédit pas la récidive locale ou l’extension extracapsulaire périprostatique, mais qui continue à prédire de manière significative la récidive de la maladie globale. Sur la base des faibles performances du PAP en matière de prédiction de la récidive locale ou de l’extension, mais de son importance en tant que prédicteur de la rechute de la maladie, il semble que le PAP serve de marqueur principalement pour les rechutes secondaires à une maladie occulte avant traitement.
Que mesure le PAP ?
Bien que le PAP soit prédictif de la propension des patients à développer des métastases à distance, il est peu probable que le PAP mesure réellement des métastases subcliniques. Nous savons que le PSA est plus sensible aux maladies de petit volume, et les métastases occultes sont par définition de petit volume. Et les niveaux de PAP reviennent généralement à la normale après un traitement local, ce qui suggère que la source du PAP mesuré provient principalement de la tumeur primaire. Le PAP est un marqueur plus spécifique de la possibilité qu’une tumeur se soit déjà propagée au niveau microscopique avant le traitement. A cet égard, le PAP semble s’apparenter davantage au score de Gleason qu’au PSA.
FIGURE 6
Diagramme de dispersion de la phosphatase acide prostatique et du score de Gleason
Des chercheurs n’ont rapporté qu’une faible relation entre le PSA/score de Gleason et le PAP. Zagars a calculé que le coefficient de corrélation entre le PSA et le PAP n’était que de 0,35. Dattoli a trouvé que le coefficient de corrélation entre le score de Gleason et le PAP n’était que de 0,34 (Figure 6). Cela suggère qu’il est possible de recueillir des informations uniques à partir de chacun d’eux. En particulier, il y aura de nombreux patients qui sont classés comme étant à risque modéré à élevé par le PSA et le Gleason pour lesquels les niveaux de PAP peuvent être en mesure de stratifier plus précisément les catégories de risque.
Problèmes en suspens
Notre objectif en écrivant cette revue est d’attirer l’attention sur le PAP en tant que marqueur utile. Si le test est réintroduit, plusieurs questions doivent être abordées. Tout d’abord, davantage de séries cliniques doivent être publiées, afin de corroborer les quelques séries avec un traitement relativement contemporain.
Une deuxième question nécessitant plus d’efforts est une meilleure standardisation et caractérisation de la façon dont la PAP est mesurée. Plusieurs méthodes de quantification sérique ont été rapportées comme ayant une certaine capacité pronostique. Les tests immunologiques, plutôt que le test enzymatique de Roy utilisé dans la plupart des rapports, se sont avérés plus sensibles mais moins spécifiques cliniquement que la technique de Roy. Il a également été démontré que la coloration quantitative des tissus PAP permettait de prédire de manière significative la survie. Aucune étude n’a comparé ces méthodes alternatives à la méthode enzymatique en termes de décès dus au cancer de la prostate ou d’échec biochimique. Les mérites des tests sériques alternatifs ou de la coloration des tissus par rapport à la méthode de Roy pour identifier les patients à haut risque de récidive doivent être mieux définis. Les technologies immunologiques actuelles, plus sophistiquées, peuvent également donner une quantification plus claire et plus spécifique de la phosphatase acide spécifique de la prostate.
Enfin, si le PAP doit être réintroduit dans le bilan diagnostique initial des patients atteints de cancer de la prostate, il ne devrait probablement être utilisé que chez les patients jugés à risque intermédiaire à élevé par d’autres critères (PSA, score de Gleason et stade). Sur la base de notre revue de la littérature, le PAP ne sera pas d’un discernement significatif pour les patients à faible risque initial de maladie métastatique occulte.
Divulgation financière : Les auteurs n’ont aucun intérêt financier significatif ou autre relation avec les fabricants de produits ou les fournisseurs de services mentionnés dans cet article.
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