ALLHAT

kirjoittaja
Wright JT, et al. ”Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs. Diuretic”. Journal of the American Medical Association. 2002. 288(23):2981-2997.
PubMed – Full text

Kliininen kysymys

Kalsiumkanavan salpaajan, ACE:n estäjän tai tiatsididiureetin teho sydän- ja verisuonitautitapahtumien ilmaantuvuuden vähentämisessä verenpainetautipotilailla?

Lopputulos

Hypertensiopotilailla kloortalidoni, amlodipiini ja lisinopriili toimivat samalla tavalla kuolemaan johtaneen KHK:n ja ei-kuolemaan johtaneen sydäninfarktin suhteen.

Päätöksentekovaiheet

Hypertensio on monien tautien, mukaan lukien KHK:n, merkittävä riskitekijä. Verenpainelääkkeen optimaalinen valinta CAD-päätetapahtumien ehkäisemiseksi oli epäselvä. Vuonna 2002 julkaistussa Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) -tutkimuksessa pyrittiin selvittämään, mikä neljästä verenpainelääkkeestä tehosi parhaiten kuolemaan johtavan KHK:n ja ei-kuolemaan johtavan sydäninfarktin ehkäisyssä. Tutkimukseen osallistui 33 357 ≥55-vuotiasta henkilöä, joilla oli verenpainetauti ja vähintään yksi KHK-riskitekijä. Tutkimuslääke otettiin käyttöön, ja muita avoimia lääkkeitä lisättiin verenpaineen tavoitteiden saavuttamiseksi. Käytännönläheisessä ALLHAT-tutkimuksessa todettiin, että amlodipiiniin verrattuna klorthalidoni vähensi samalla tavalla KHK:n kokonaisesiintyvyyttä, mutta vähensi HF:n esiintyvyyttä. Lisinopriiliin verrattuna klortalidoni vähensi KHK:n kokonaismäärää 10 %, aivohalvauksen määrää 15 %, HF:n määrää 19 % ja angina pectoriksen määrää 11 %. Doksatsosiinihaarukka lopetettiin ennenaikaisesti, koska välianalyysin aikana havaittiin merkittävästi lisääntynyt HF-riski klortalidoniin verrattuna. ALLHATin jälkeen tiatsideja alettiin käyttää laajalti essentiaalisen verenpainetaudin ensilinjan lääkkeinä.

Vaikka ALLHATissa tutkittiin klorthalidonia, sukua oleva tiatsidi hydroklooritiatsidi (HCTZ) on ollut Yhdysvalloissa yleisimmin määrätty diureetti verenpainetaudin hoitoon. Tämä johtuu suurelta osin muun muassa lääkkeen hinnasta, saatavuudesta, sivuvaikutusprofiilista ja oletuksesta, että klorthalidonin hyödyt edustavat tiatsidien luokkavaikutusta. On kuitenkin vain vähän suoraa näyttöä siitä, että HCTZ vähentäisi nimenomaan sydän- ja verisuonitautien esiintyvyyttä verenpainetaudista kärsivillä henkilöillä. On jonkin verran näyttöä siitä, että HCTZ:n 24 tunnin verenpaineen hallinta on huonompi kuin klorthalidonin. Lisäksi MRFIT-tutkimuksessa (1990) muutettiin tutkimussuunnitelmaa siten, että HCTZ:n sijasta otettiin mukaan klorthalidoni, koska HCTZ:llä ei ollut merkitsevää suuntausta huonompiin tuloksiin. Vuoden 2017 ACC/AHA:n hypertensio-ohjeissa täsmennetään nyt, että klortalidoni on ensisijainen diureetti.

Linjaukset

2017 ACC AHA AAPA ABC ACPM AGS APhA ASH ASPC NMA PCNA Hypertensio (2017, muokattu)

  • Uudet määritelmät verenpaineen vaihteluvälille: Normaali verenpaine on <120/<80, kohonnut verenpaine on 120-129/<80, vaiheen 1 HTN on 130-139/80-89 ja vaiheen 2 HTN on ≥140/≥90 mm Hg
  • Käytä verenpainelääkkeitä, jos aiempi kliininen CVD tai 10 vuoden ASCVD-riskipistemäärä on ≥10 % ja verenpaine on ≥130/≥80 mm Hg (COR I, LOE A SBP:n osalta ja C-EO DBP:n osalta)
  • Käytä verenpainelääkkeitä, jos aiempaa kliinistä CVD:tä ei ole ja 10 vuoden ASCVD-riskipistemäärä on <10 % ja verenpaine on ≥140/≥90 mmHg (COR I, LOE C-LD)
  • Ensilinjan lääkkeisiin kuuluvat tiatsididiureetit (mieluiten klorthalidoni), CCB:t ja ACE:n estäjät tai ARB:t (COR I, LOE A)
    • Kahden eri luokkiin kuuluvan ensilinjan lääkkeen ensikäyttöä suositellaan, jos HTN on vaiheessa 2 ja verenpaineen keskiarvo on >20>20/10 mmHg yli tavoitteen (COR I, LOE C-EO)
    • Yhden ensilinjan lääkkeen ensikäyttö on järkevää, jos vaiheen 1 HTN ja verenpaineen tavoite <130/80 mmHg (COR IIa, LOE C-EO)
  • Erityiset väestösuositukset:
    • Mustilla aikuisilla, joilla ei ole CKD:tä tai HF:tä, alkuhoidon tulisi olla tiatsidilla tai CCB:llä (COR I, LOE B-R)
      • Mustat aikuiset tarvitsevat todennäköisesti ≥2 ainetta, jotta saavutetaan verenpaine <130/90 mmHg (COR I, LOE C-LD)
    • Ikä ≥65
      • Yhteisössä asuvat – Hoito SBP:hen <130 mmHg (COR I, LOE A)
      • Suuri taakka liitännäissairauksista ja rajallinen elinajanodote – Huomioidaan potilaan mieltymykset ja käytetään tiimipohjaista lähestymistapaa verenpaineen alentamisen intensiteetistä ja verenpainelääkkeiden valinnasta päätettäessä (COR IIa, LOE C-EO)
    • Stabiili aivoverenkiertohäiriö – Hoito verenpainetavoitteeseen <130/80 mmHg (COR I, LOE B-R SBP:n osalta ja C-EO DBP:n osalta)
      • Suositeltavia lääkkeitä ovat todistetusti beetasalpaajat, ACE:n estäjät tai ARB-lääkkeet, jos siihen on olemassa pakottavia syitä (aiempi aivoinfarkti, vakaa angina pectoris), ja niihin voidaan liittää muitakin lääkevalmisteita, mukaan lukien dihydropyridiineja ja CCB-ohjausryhmätyyppejä (ks. esim; COR I, LOE B-NR), tiatsididiureetit ja/tai mineralokortikoidireseptoriantagonistit tarpeen mukaan (COR I, LE B-R SBP:n osalta ja C-ED DBP:n osalta)
    • Aiempi aivohalvaus tai TIA- Aloitetaan uudelleen tai aloitetaan verenpainelääkitys muutaman päivän kuluessa indeksitapahtumasta (COR I, LOE A uudelleen aloittamista varten; COR I, LOE B-R aloittamista varten, jos verenpaine >140/90); Verenpaineen tavoite <130/80 voi olla kohtuullinen (COR IIb, LOE B-R)
      • Jos aiemmin ei ole todettu verenpainetautia ja verenpaine <140/90, verenpainelääkkeiden hyödyllisyys ei ole vakiintunut (COR IIb, LOE C-LD)
      • Jos kyseessä on lakunaarinen infarkti, SBP:n tavoitearvo <130 mmHg voi olla sopiva (COR IIb, LOE B-R)
      • Suositeltavia aineita ovat tiatsididiureetit, ACE:n estäjä tai ARB tai tiatsidi+ACE:n estäjän yhdistelmä (COR I, LOE A)
    • CKD – Hoito verenpaineen tavoitetasolle <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R SBP:n osalta ja C-EO DBP:n osalta)
      • Jos CKD-vaihe ≥III tai vaihe I tai II, jossa albuminuria ≥300 mg/vrk tai ≥300 mg/g alb:creat, hoito ACE:n estäjällä (COR IIa, LOE B-R) tai ARB:llä (COR IIb, LOE C-EO) on järkevää munuaissairauden etenemisen hidastamiseksi
      • Jos munuaisensiirto, on järkevää pyrkiä tavoitteeksi verenpaine <130/80 mmHg (COR IIa, LOE B-NR SBP:n osalta ja C-EO DBP:n osalta), kalsiumantagonisti valintana GFR:n ja munuaisten eloonjäämisen parantamiseksi (COR IIa, LOE B-R)
    • DM – Hoito verenpainetavoitteeseen <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R SBP:n osalta ja C-EO DBP:n osalta)
      • Mikä tahansa ensilinjan lääkitys on tehokas (COR I, LOE A), mutta harkitse ACE:n estäjiä ja ARB:itä, jos albuminuria (COR IIb, LOE B-NR)
    • PAD – Hoito samalla tavalla kuin potilailla, joilla on HTN ja joilla ei ole PAD:tä (COR I, LOE B-NR)
    • Suurentunut riski HF:n kehittymiselle – Hoito <130/80 (COR I, LOE B-R SBP:n osalta ja C-EO DBP:n osalta)
    • HFrEF – Hoito tavoitteellisella lääkehoidolla (esim.g., todistetut beetasalpaajat, ACE:n estäjät tai ARB:t jne.), jonka tavoitteena on verenpaine <130/80 mm Hg (COR I, LOE C-EO)
      • Älä käytä muita kuin dihydropyridiinikonsentraalisia CCB:itä (COR III, LOE B)
    • HFpEF ja tilavuuspainon ylikuormitus – Käytä diureetteja HTN:n hallintaan (COR I, LOE C-EO)
      • Jos jatkuva HTN ja hallittu tilavuusylikuormitus, käytä ACE:n estäjiä tai ARB:itä ja beetasalpaajia SBP:n <130 mm Hg saavuttamiseksi (COR I, LOE C-LD)

Suunnittelu

  • Monikeskuksinen, kaksoissokkoutettu, rinnakkaisryhmiin perustuva, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus
  • N=42,418
    • Klortalidoni (n=15,255)
    • Amlodipiini (n=9,048)
    • Lisinopriili (n=9,054)
    • Doksatsosiini (n=9,061)
  • Asetelma: 623 keskusta Yhdysvalloissa, Kanadassa, Puerto Ricossa ja Yhdysvaltain Neitsytsaarilla
  • Ilmoittautuminen: Keskimääräinen seuranta: 4,9 vuotta
  • Analyysi: Väestö

    Sisäänottokriteerit

    • Ikä ≥55 vuotta
    • Vaiheen 1 tai 2 HTN ja ≥1 CV-riskitekijä:
      • Aiempi (>6 kk) MI tai aivohalvaus
      • LVH EKG:ssä tai kaikukuvauksessa
      • T2DM
      • Nykyinen tupakointi
      • HDL-arvo <35 mg/dl
      • Dokumentaatio muista ateroskleroottisista CVD

    Edellytyskriteerit

    • Oireisen HF:n anamneesi
    • LVEF <35%

    PERUSTIEDOT

    Klortalidoniryhmästä. Ryhmät olivat samankaltaisia, ellei toisin mainita.

    Demografiset tiedot:

    • Ikä: 66,9 vuotta; 57,6 % ≥65 vuotta
    • Rotu ja etninen tausta:
      • Valkoinen, ei-hispanic: 47.2 %
      • Musta, ei-hispanic: 31.9 %
      • Valkoinen hispanic: 12.5 %
      • Musta hispanic: 3.3 %
      • Muu: 5.1%
    • Naiset: 47.0%
    • Koulutus: Koulutus: 11,0 vuotta
    • Aiemmat verenpainelääkkeet: 90.2%

    Lääketieteelliset tiedot:

    • Verenpaine: 146/84 mmHg
    • Tupakoitsija: 21.9%
    • Ateroskleroottinen CVD: 51.8%
      • MI tai CVA: 23.5%
      • Sepelvaltimoiden revaskularisaatio: 13.0%
      • Muu ateroskleroottinen CVD: 23.6%
      • ST-lama tai TWI: 10.4%
    • T2DM: 36.2%
    • HDL <35 mg/dl: 11.8%
    • LVH EKG:ssä: 16.2%
    • LVH kaikukardiogrammissa: 4,6 %
    • KHK: 26,0 % (klortalidoni) vs. 24,5 % (amlodipiini) vs. 25,3 % (lisinopriili), P=0,03
    • BMI: 29,2 kg/m2
    • Lääkitys:
      • ASA: 35,6 %
      • Estrogeenikorvaushoitoa saavat naiset: 17.8 %

    Interventiot

    • Osallistujat saivat satunnaisesti klortalidonia, amlodipiinia tai lisinopriilia
    • Osallistujat jatkoivat kaikkia aiempia verenpainelääkkeitä, kunnes saivat satunnaistetun tutkimuslääkkeen, jolloin he lopettivat kaikkien aiempien lääkkeiden käytön
    • Tavoitepaine <140/90 mmHg saavutettiin:
      • Vaihe 1: määrätyn tutkimuslääkkeen titraaminen
        • 12.5-25 mg/d klortalidonille
        • 2. Klooritalidonille
        • .5-10 mg/d amlodipiinille
        • 10-40 mg/d lisinopriilille
      • Vaihe 2: lisätään avoimia lääkeaineita (atenololi, klonidiini tai reserpiini) tai pieniä annoksia avoimia vaiheen 1 lääkeryhmiä
        • 25-100 mg/d atenololia
        • 0.05-0,2 mg/d reserpiiniä
        • 0,1-0,3 mg BID klonidiinia
      • Vaihe 3: lisätään 25-100 mg BID hydralatsiinia

Tulokset

Vertailuissa klortalidoni vs. amlodipiini vs. lisinopriili. Doksatsosiini-haara lopetettiin ennenaikaisesti eikä sitä otettu mukaan analyysiin.

Primääriset tulokset

Kuolemaan johtanut KHK tai ei-kuolemaan johtanut sydäninfarkti 6 vuoden kuluttua 11,5 % vs. 11,3 % vs. 11,4 % (P=NS)

Sekundääriset tulokset

Yleiskuolleisuus 17.3 % vs. 16,8 % vs. 17,2 % (P=NS) Yhdistetty KHK (sepelvaltimoiden revaskularisaation tai sairaalahoitoon johtaneen angina pectoriksen yhdistelmä) 19,9 % vs. 19,9 % vs. 19,9 % vs. 20,8 % (P=NS) Aivohalvaus 5,6 % vs. 5,4 % vs. 6,3 % Amlodipiini vs. klooritalidoni: RR 0,93 (95 % CI 0,82-1,06; P=0,28) Lisinopriili vs. klorthalidoni: RR 1,15 (95 % CI 1,02-1,30; P=0,02) CAD, aivohalvaus, hoidettu angina pectoris ilman sairaalahoitoa, HF tai PAD 30,9 % vs. 32 % vs. 33,3 % Amlodipiini vs. klorthalidoni: RR 1,04 (95 % CI 0,99-1,09; P=0,12) Lisinopriili vs. klorthalidoni: (P=NS) Syöpä 9,7 % vs. 10,0 % vs. 9,9 % (P=NS) GI-verenvuoto 8,8 % vs. 8,0 % vs. 9,9 % (P=NS).6 % (P=NS)

Lisätulokset

Katso taulukko 5 sivulla 2990, jossa on täydellinen luettelo toissijaisten tulosten osatekijöistä.

HF 7,7 % vs. 10,2 % vs. 8,7 % Amlodipiini vs. klooritalidoni: RR 1,38 (95 % CI 1,24-1,52; P<0,001) Lisinopriili vs. klorthalidoni: RR 1,19 (95 % CI 1,07-1,31; P<0,001) Angina pectoris 12,1 % vs. 12,6 % vs. 12,6 % vs. 13,6 % Amlodipiini vs. klorthalidoni: RR 1,02 (95 % CI 0,94-1,10; P=0,67) Lisinopriili vs. klorthalidoni: RR 1,11 (95 % CI 1,03-1,20; P=0,01) Sepelvaltimoiden revaskularisaatiot 9,2 % vs. 10,0 % vs. 10,2 % Amlodipiini vs. klorthalidoni: RR 1,09 (95 % CI 1,00-1,20; P=0,06) Lisinopriili vs. klorthalidoni: RR 1,10 (95 % CI 1,00-1,21; P=0,05)

Alaryhmäanalyysi

Klortalidoni vs. amlodipiini Tulokset olivat yhdenmukaiset kaikissa osallistujien alaryhmissä: ikä, sukupuoli, rotu, diabeteksen tila. Lisinopriili vs. klorthalidoni Tulokset olivat yhdenmukaiset seuraavissa osallistujien alaryhmissä: ikä, sukupuoli ja diabeetikon asema.

Haittavaikutukset

Angioedeema 0,1 % vs. <0,1 % vs. 0,4 % (P<0,001) Hypokalemia 8,5 % vs. 1,9 % vs. 0,8 % (P<0,001) Ei-diabeetikot, joilla oli lähtötilanteessa paastoglukoosi ≥126 mg/dl 11,6 % vs. 9,8 % vs. 8,1 % (P<0.001)

Kritiikki

  • Ei beetasalpaajahaaraa, jota käytettiin tuolloin yleisesti verenpainelääkkeenä
  • Asteittainen hoito-ohjelma on saattanut tuoda huonosti siedettyjä verenpainelääkkeitä tiettyihin haaroihin, mikä on saattanut vääristää tuloksia
  • Suurella osalla osallistujista on saattanut olla suola-herkkä verenpainetauti, mikä on saattanut horjuttaa hyötyä diureettihaaran suuntaan

Rahoitus

Tukea on myöntänyt National Heart, Lung, and Blood Institute ja lisärahoitusta on myöntänyt Pfizer. Lääkkeet toimittivat Pfizer (amlodipiini, doksatsosiini), AstraZeneca (atenololi, lisinopriili) ja Bristol-Myers Squibb (pravastatiini).

Lisälukemista

  1. Ernst ME, et al. ”Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure.” Hypertension (2006)47;3:352-358.
  2. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. ”Multiple Risk Factor Intervention Trial -tutkimuksen hypertensiivisten osallistujien kuolleisuus 10 1/2 vuoden kuluttua.” Circulation 82.5 (1990): 1616-1628.
  3. Whelton PK et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertensio 2017. :.
  4. Yarows SA & Pitkäaikaiset kardiovaskulaariset seuraukset diureettien vs. kalsiumkanavan salpaajien vs. angiotensiinikonvertaasin estäjien välillä. JAMA 2003. 289:2068-9; author reply 2069-70.
  5. Houghton JL & Long-term cardiovascular consequences of diuretics vs calcium channel blockers vs angiotensin-converting enzyme inhibitors. JAMA 2003. 289:2066; author reply 2069-70.

Jätä kommentti