ABSTRACT: Eturauhasen happofosfataasi (PAP) nousi maailman ensimmäiseksi kliinisesti käyttökelpoiseksi kasvainmarkkeriksi 1940- ja 1950-luvuilla. Kun 1980-luvulla otettiin käyttöön eturauhaspesifinen antigeeni (PSA) -testi, joka suoriutui seulonnassa ja hoitovasteen seurannassa huomattavasti paremmin kuin PAP, PAP joutui epäsuosioon. Yhä useammissa viimeaikaisissa tutkimuksissa PAP on todettu merkittäväksi ennustetekijäksi potilailla, joilla on keskisuuren ja suuren riskin eturauhassyöpä. PAP näyttää olevan erityisen arvokas ennustettaessa etäpesäkkeen epäonnistumista korkean riskin potilailla, joilla aggressiivisella alkuperäisellä paikallishoidolla saavutetaan hyvä paikalliskontrolli. Kun eturauhassyövän hoidossa keskitytään yhä enemmän niiden potilaiden vähemmistön tunnistamiseen, jotka hyötyvät aggressiivisesta systeemisestä hoidosta, eturauhasen happofosfataasitestin mahdollisen merkityksen uudelleenarviointi vaikuttaa ajankohtaiselta.
Useimmat eturauhassyövät havaitaan varhaisessa vaiheessa, ja useimmat potilaat paranevat leikkauksella tai sädehoidolla. Kuitenkin lähes 30 prosentille varhaisvaiheen tautia sairastavista potilaista kehittyy biokemiallinen vajaatoiminta, ja monet näistä miehistä kuolevat lopulta hormoniresistenttiin tautiin. Absoluuttisesti mitattuna eturauhassyöpä on edelleen miesten syöpäkuolleisuuden kolmanneksi suurin syy Yhdysvalloissa, ja vuonna 2006 siihen kuoli arviolta 27 000 miestä. Vaikka suurin osa miehistä paranee primaarihoidolla, osajoukko hyötyisi todennäköisesti aggressiivisemmasta (liitännäishoidosta).
Eteläsyövän systeemiset hoitovaihtoehdot paranevat. Mutta koska adjuvanttihoitoihin liittyy usein merkittäviä haittavaikutuksia, on tärkeää tunnistaa potilaat, jotka todennäköisimmin hyötyvät niistä. Korkeampien eturauhaspesifisten antigeenipitoisuuksien (PSA) tai korkeampien Gleason-pisteiden käyttäminen adjuvanttihoidon kriteereinä on tähän tarkoitukseen suboptimaalista, koska suurin osa potilaista, joiden PSA-arvo tai Gleason-pisteet ovat selvästi koholla, ovat edelleen parannettavissa tehokkaalla paikallishoidolla. Useat vanhemmat ja uudemmat tutkimukset viittaavat siihen, että eturauhasen happofosfataasilla (PAP) voisi olla merkitystä sen määrittämisessä, mitkä varhaisvaiheen potilaat todennäköisesti hyötyvät aggressiivisemmasta adjuvanttihoidosta.
Prostatan happofosfataasin mittaaminen
Happofosfataasit ovat ryhmä viittä kaikkialla esiintyvää kudoksen isoentsyymiä, jotka hydrolysoivat orgaanisia monofosfaattiestereitä. Niitä esiintyy monissa ihmisen kudoksissa, kuten verihiutaleissa, keuhkoissa, osteoklasteissa, erytrosyyteissä, maksassa ja munuaisissa. Eturauhaspesifinen happofosfataasi on kuitenkin yli 100 kertaa runsaampi eturauhasessa kuin muissa kudostyypeissä.
Fosfomonoesterisubstraatteja käyttäviä entsymaattisia reaktioita kehitettiin seerumin happofosfataasipitoisuuksien mittaamiseksi. Alkuperäiset testit eivät kyenneet erottamaan eturauhasen ja muiden kudosten lähteitä toisistaan. Herkkyyden parantamiseksi kehitettiin erilaisia tekniikoita, kuten L-tartraatin lisääminen, joka jonkin verran selektiivisesti esti eturauhasen happofosfataasia. Vuonna 1971 Roy kehitti entsymaattisista reaktioista eturauhaspesifisimmän, jossa käytettiin tymolftaleiinifosfaattia.
Entsymaattisilla määrityksillä on tunnustettuja teknisiä rajoituksia. Ne ovat epästabiileja huoneenlämmössä ja vaativat välitöntä pakastamista tai puskurointia. Niissä on vuorokausivaihtelua ja satunnaisvaihtelua. Ja niiden herkkyys varhaisvaiheen taudille on alhainen. Radioimmunomääritykset kehitettiin 1970-luvulla, ja niiden herkkyys ja in vitro -spesifisyys on jonkin verran parempi, mutta niihin kohdistuu joitakin samoja rajoituksia kuin entsymaattisiin testeihin.
PAP:n merkittäväksi koettu rajoitus syövän merkkiaineena on se, että pitoisuudet voivat olla keinotekoisesti koholla muiden kuin eturauhasen sairauksien tai eturauhasen hyvänlaatuisten tilojen yhteydessä. Pagetin tauti, hyperparatyreoosi, Gaucherin tauti, multippeli myelooma ja muut pahanlaatuiset sairaudet, joihin liittyy luuston etäpesäkkeitä, eturauhastulehdus ja eturauhasen infarkti, voivat aiheuttaa seerumin PAP-arvon nousua. On myös ristiriitaisia raportteja eturauhasen hieronnasta, joka johtaa ohimenevään PAP-arvon nousuun, joka palautuu normaaliksi 24-48 tunnin kuluessa. Toisten tutkimusten mukaan vähemmän aggressiiviset rutiininomaiset digitaaliset peräsuolen tutkimukset eivät välttämättä aiheuta tällaista ohimenevää nousua. Pienellä osalla miehistä, joilla on eturauhasen hyvänlaatuinen liikakasvu (BPH), on todettu lievää PAP-arvon nousua, vaikka tämä on yleisempää radioimmunomäärityksillä kuin entsymaattisilla testeillä. Kaiken kaikkiaan näiden mahdollisesti keinotekoisesti kohonneiden pitoisuuksien kliininen merkitys ei todennäköisesti ole suuri, mutta se on määriteltävä tarkemmin.
Pre-PSA-aika
KUVIO 1
Eturauhasen happofosfataasin aikajana
Gutman ja Gutman raportoivat vuonna 1938 happofosfataasin suurentuneista pitoisuuksistakin potilailla, joilla oli etäpesäkkeinen eturauhassyöpä. Pian tämän jälkeen Huggins ja Hodges havaitsivat, että miehillä, joilla oli eturauhassyöpä ja joita hoidettiin orkiektomialla tai estrogeeni-injektioilla, kliininen tauti taantui, mikä korreloi happofosfataasipitoisuuksien merkittävän laskun kanssa. Nämä havainnot muodostivat perustan nykyisille androgeeninpoistostrategioille. Ne myös vakiinnuttivat happaman fosfataasin eturauhassyövän kasvainmerkkiaineeksi (kuva 1).
Hapon fosfataasia käytettiin 1950-luvulta 1980-luvulle asti laajalti eturauhassyövän havaitsemiseen, vaiheistamiseen ja hoitovasteen seurantaan, ja siinä onnistuttiin jonkin verran. Vuonna 1984 Whitesel ja kollegat raportoivat, että kohonneet PAP-pitoisuudet vastasivat lantion peittyvien etäpesäkkeiden ja myöhempien luustometastaasien suurta riskiä. He suosittelivat uuden kliinisen eturauhassyöpävaiheen (D0) luomista potilaille, joiden PAP-arvo on koholla mutta joilla ei ole kliinistä näyttöä etäpesäkkeistä. Kohonneita PAP-arvoja ennen hoitoa pidettiin suhteellisena vasta-aiheena leikkaukselle. Kansallisen eturauhassyöpäprojektin (National Prostatic Cancer Project) tutkijat raportoivat, että potilaiden, joilla oli kohonnut happo fosfataasi, elossaoloaika oli huomattavasti lyhyempi. Useat tutkijat osoittivat, että hoidon jälkeistä PAP-arvoa voidaan käyttää myös hoitovasteen seurantaan. Vaikka PAP osoittautui kohtalaisen käyttökelpoiseksi, tutkijat olivat kiinnostuneita löytämään herkempiä merkkiaineita, joilla voitaisiin tunnistaa potilaat varhaisemmassa vaiheessa, jolloin tauti oli parannettavissa.
Prostataspesifinen antigeeni eristettiin ensimmäisen kerran siemenplasmasta vuonna 1971. Roswell Park Memorial Instituten tutkijat osoittivat 1980-luvulla, että seerumin kohonneet PSA-pitoisuudet olivat yhteydessä BPH:hon ja eturauhassyöpään. PSA:ta verrattiin nopeasti PAP:hen eturauhassyövän biomarkkerina.
Screening With PSA vs. PAP
PAP:lla tiedettiin jo pitkään olevan alhainen herkkyys uuden taudin diagnosoinnissa. Stamey vertasi PSA:ta PAP:hen ja totesi PAP:n herkkyyden olevan 45 % verrattuna PSA:n 96 %:iin. PAP:n herkkyys oli erityisen alhainen potilailla, joilla oli varhaisvaiheen tauti (0 % vaiheessa A, 9 % vaiheessa B1). Koska eturauhassyövän seulonnan tavoitteena on tunnistaa varhaisvaiheen hoidettavissa oleva tauti, PAP:n käytöstä seulontatyökaluna luovuttiin oikeutetusti.
Staging With PSA vs. PAP
Vanhemmissa sarjoissa, jotka olivat peräisin PSA:ta edeltävältä aikakaudelta, kohonneen PAP:n spesifisyys pitkälle edenneen taudin varalta oli korkea. PAP:n herkkyys pitkälle edenneelle taudille oli kuitenkin vain 50-80 %, mikä tarkoittaa, että normaaleja seerumin PAP-tasoja ei hyväksytty vakuuttavaksi todisteeksi varhaisvaiheen taudista. PAP:n ja PSA:n porrastusvertailut osoittivat, että jälkimmäinen ennusti paremmin primaarikasvaimen tilavuutta, kapselin läpäisyn laajuutta ja esihoitoa edeltävää kliinistä vaihetta.
Kysymyksiä herätti se, kuinka paljon lisätietoa PAP:lla saatiin porrastuksesta PSA:n ja kliinisen tutkimuksen lisäksi. Johns Hopkinsin tutkijat raportoivat, että vain 4,6 prosentilla 460:sta eturauhasen poistoa varten arvioidusta potilaasta oli kohonnut PAP-arvo. Kaikilla potilailla, joilla PAP oli koholla, todettiin ekstrakapselinen tauti eturauhasen poiston yhteydessä. Kuitenkin 81 prosentilla potilaista, joilla oli kohonnut PAP-arvo, todettiin myös ekstrakapselinen levinneisyys joko yli 100 ng/ml:n PSA-arvon tai yksiselitteisen ekstrakapselisen laajenemisen perusteella digitaalisessa peräsuolen tutkimuksessa. Näin ollen PAP antoi ainutlaatuista tietoa vain 0,9 prosentista 460 potilaasta.
Vuonna 1987 Stamey ym. osoittivat PSA:n edut PAP:hen verrattuna vasta diagnosoitujen eturauhassyöpäpotilaiden arvioinnissa ja seurannassa. Vuonna 1984 eturauhassyövän vuoksi hoidetuista miehistä 62 %:lta otettiin PAP-seerumitaso verrattuna 5 %:iin, joilta otettiin PSA-testi. Vuoteen 1990 mennessä, vain kolme vuotta Stameyn artikkelin jälkeen, niiden miesten määrä, joilla PAP-arvo sisältyi alkuvaiheen arviointiin, oli laskenut 47 prosenttiin, kun taas PSA-arvo tutkittiin 66 prosentilla miehistä. 1990-luvun puoliväliin mennessä julistettiin, että seerumin PAP-arvolla ei ole ”mitään käytännön merkitystä hiljattain diagnosoidun eturauhassyövän kliinisessä vaiheistuksessa.”
Taudin uusiutumisen seuranta
PAP-arvo on myös selvästi huonompi kuin PSA-arvo subkliinisen taudin jatkumisen tunnistamisessa eturauhasen poiston tai sädehoidon jälkeen. Eturauhasen poiston jälkeen PSA-pitoisuus laskee lähes aina havaitsemattomalle tasolle, jos jäännöstautia ei ole. PAP sen sijaan pysyy usein havaittavissa olevalla alueella eturauhasen poiston jälkeen muiden kudoslähteiden vuoksi. Tämän vuoksi PAP ei ole herkkä merkkiaine jäännös- ja subkliinisen taudin varalta.
Kliinistä uusiutumista edeltää lähes aina PSA-arvon nousu. PAP sen sijaan pysyy usein normaalialueella, vaikka kliinisesti ilmeisiä etäpesäkkeitä olisi olemassa. Oesterling ja kollegat raportoivat, että 100 prosentilla potilaista, joilla oli kliinisesti ilmeinen uusiutuma, oli kohonnut PSA-pitoisuus, mutta vain 50 prosentilla oli kohonnut PAP-pitoisuus. Kansallisen eturauhassyöpäprojektin (National Prostatic Cancer Project) tutkijat raportoivat, että lähes neljäsosalla potilaista, joilla oli kliinisesti ilmeinen etäpesäkesairaus, oli normaali PAP-arvo.
PAP:n poistuminen suosiosta
PAP:n suosion lasku johtui ensisijaisesti sen heikosta herkkyydestä seulonnassa tai pysyvän taudin indikaattorina. Kun PSA:ta alettiin korvata seulonta- ja seurantavälineenä, PAP:n vahvuus ennustemerkkinä jäi huomiotta. Äskettäin julkaistut ennustavat nomogrammit ja riskiluokitusmallit jättävät sen huomiotta. PAP voi kuitenkin edelleen osoittautua kliinisesti arvokkaaksi välineeksi.
Biokemiallisen kontrollin ennustaminen
KUVA 2
Vapaus biokemiallisesta vajaatoiminnastaKUVA 3
Vapaus biokemiallisesta vajaatoiminnasta sädehoidon jälkeen
Kontrastina PAP:n huonompaan asemaan staging- ja hoidon jälkeisissä seurantatehtävissä kohonnut esihoitoa edeltävästä PAP:n pitoisuus on johdonmukaisesti tunnistettu merkittäväksi ennusteelliseksi tekijäksi. PSA-aikana Walter Reedin tutkijat tutkivat 295 suuremman riskin prostatektomiapotilasta. Niillä potilailla, joilla oli kohonnut PAP-arvo ennen prostatektomiaa, neljän vuoden biokemiallinen taudista vapaa eloonjääminen oli vain 39 prosenttia, kun taas potilailla, joilla PAP-arvo oli normaali, se oli 79 prosenttia. Potilailla, joilla oli kohonnut PAP-arvo, oli huomattavasti huonompi taudista vapaa elossaoloaika kaikilla PSA-tasoilla. Johns Hopkinsin tutkijat tarkastelivat 1600 potilasta ja havaitsivat myös hoitoa edeltävän PAP:n olevan itsenäinen ennustetekijä, jonka riskisuhde biokemialliseen epäonnistumiseen oli samanlainen kuin PSA:n. Ainoa viimeaikainen kirurginen sarja, jossa PAP-arvoa ei todettu syövän uusiutumista ennustavaksi tekijäksi, oli Beth Israel Deaconessin sarja (kuva 2). Heidän negatiivinen löydöksensä koski kuitenkin 180 potilaan homogeenisesti matalan riskin potilaspopulaatiota, jossa uusiutumia oli hyvin vähän.
Samoin kuin kirurgisissa sarjoissa, Dattoli ja kollegat raportoivat vuonna 2003, että hoitoa edeltävä PAP-arvo oli vahvempi biokemiallisen epäonnistumisen ennustaja kuin PSA-arvo tai Gleason-pistemäärä palladium (Pd)-103-brakyterapian jälkeen 161:llä korkeamman riskin potilaalla. PAP oli erityisen hyödyllinen ositettaessa riskitasoa potilailla, joiden PSA-pitoisuus oli 4-20 ng/ml. Hiljattain julkaistu tämän kohortin pitkäaikaisseuranta vahvistaa alkuperäiset havainnot (kuva 3).
Kliinisen uusiutumisen ja eturauhassyöpäkuoleman ennustaminen
Vähemmistö eturauhassyöpäpotilaista kuolee hoidosta riippumatta muihin syihin. Koska varhaisvaiheen potilaiden ylihoidosta ollaan huolissaan, kliinisen uusiutumisen ja eturauhassyöpäkohtaisen kuoleman pitkän aikavälin riskin tunnistamista korostetaan yhä enemmän. Fowler arvioi 138 vuosina 1980-1991 kirurgisesti hoidettua veteraania ja totesi, että PAP oli merkittävä biokemiallisen epäonnistumisen ja kliinisen uusiutumisen ennustaja. Vuonna 1993 tehdyssä analyysissä, joka koski 874:ää M.D. Andersonissa hoidettua potilasta, PAP:n todettiin olevan riippumaton kliinisen uusiutumisen ja etäpesäkkeiden muodostumisen ennustaja.
Uudemmassa tutkimuksessa, joka koski 938:aa pelkällä sädehoidolla M.D. Andersonissa hoidettua miestä, todettiin PAP:n ennustavan biokemiallista taudista vapaata eloonjääntiä yksimuuttuja-, mutta ei monimuuttuja-analyysissä. Mielenkiintoista on, että uudemmassa tutkimuksessa (toisin kuin aiemmassa M.D. Andersonin tutkimussarjassa) paikallinen uusiutuminen – ei metastaattinen tauti – oli vallitseva syy epäonnistumiseen. Kuitenkin myös tässä tutkimuksessa potilailla, joiden PAP-arvo oli koholla, oli paljon suurempi riski sairastua etäpesäkkeisiin (38 %) kuin potilailla, joiden PAP-arvo oli normaali (14 %) tai matala (3 %). Neljässä Radiation Therapy Oncology Groupin tutkimuksessa tehdyssä pitkäaikaisen eloonjäämisen tarkastelussa kävi ilmi, että kohonnut PAP-arvo liittyi merkitsevästi heikentyneeseen tautispesifiseen ja kokonaiseloonjäämiseen.
KUVIO 4
Eturauhassyöpäspesifinen eloonjääminen
Dattoli työtovereineen havaitsi hiljattain, että kohonnut PAP-arvo on yksittäinen ja vahvin riippumaton eturauhassyöpäspesifisen kuolemantapauksen ennuste. Potilailla, joilla oli kohonnut PAP-arvo ennen hoitoa, 12 vuoden syöpäspesifinen eloonjääminen oli 45 % verrattuna 82 %:iin potilailla, joilla PAP-arvo oli matalampi (kuva 4). Huomionarvoista on, että Dattolin kohortti oli korkeamman riskin ryhmä, jolla oli erityisen hyvä paikallinen kontrolli. Edellä mainittuja tutkimuksia tarkasteltaessa näyttää siltä, että PAP toimii parhaiten potilailla, jotka epäonnistuvat todennäköisimmin kaukana.
PAP in Staging
KUVIO 5
Prostataspesifisen antigeenin ja eturauhasen happofosfataasin hajontakuvio
Luustoskannauksista on tullut vähemmän rutiininomainen osa eturauhassyövän arviointia, koska PSA-seulonta on johtanut varhaisemman tautivaiheen taudin toteamiseen. Vaikka PAP ei ole käyttökelpoinen ekstrakapselisen (periprostaattisen) taudin ennustamisessa, se näyttää antavan hyödyllistä tietoa luustoskannausten käytöstä. Potilaille, joiden PSA-arvo on diagnoosihetkellä kaksinumeroinen, PAP voi olla arvokas lisäväline luustometastaasien havaitsemiseksi. Merrick ja kollegat osoittivat, että PAP saattaa itse asiassa olla parempi luustometastaasien erottaja kuin PSA (kuva 5). PAP:n tarkkaa roolia yhdessä PSA:n ja luustokuvauksen kanssa on vielä selvitettävä. Vaikuttaa todennäköiseltä, että molemmat seerumin merkkiaineet voisivat olla hyödyllisiä ohjaamaan luustoskannauksen harkittua käyttöä potilailla, joilla on korkeamman riskin piirteitä.
Onko PAP merkkiaine nykypäivän haasteisiin?
Aiemmissa raporteissa PAP oli tehokkain ennustetekijä potilaskohorteissa, joissa oli suhteellisen paljon kaukokaipuutoksia. Ennen PSA:ta tehdyissä tutkimuksissa, joissa PAP tunnistettiin ennustetekijäksi, potilailla esiintyi pidemmälle edennyttä tautia ja merkittävä kaukokeskeisten epäonnistumisten osuus. Tuoreemmassa kirjallisuudessa PAP oli merkittävin potilailla, joilla oli suurempi riski sekä paikalliseen että kaukaiseen epäonnistumiseen, mutta jotka saavuttivat korkean paikallisen kontrollin tason. PAP ei ollut yhtä hyödyllinen matalan riskin potilailla, joilla oli pieni todennäköisyys sairastua kaukokaipuun (esim. San Francisco ym.) tai korkeamman riskin potilailla, joilla oli ulkoisen sädehoidon jälkeen korkea paikallisen uusiutumisen osuus (esim. Zagars ym.). Kun otetaan huomioon intensiteettimoduloidulla sädehoidolla tai brakyterapialla nykyisin saavutettavissa olevat paremmat paikallishallintaprosentit, PAP:n ennustuskyvyn kaukokaipuun epäonnistumisen varalta pitäisi tulla yhä ilmeisemmäksi.
Tekninen kehitys viimeisten 15 vuoden aikana on johtanut huomattavan korkeisiin paranemisprosentteihin varhaisvaiheen eturauhassyövässä. Potilaat, joiden PSA-pitoisuus on yli 20 ng/ml ja/tai Gleason-pisteet ≥ 8, eivät ole pärjänneet yhtä hyvin monissa sarjoissa, mutta paranemisprosentti jopa näillä suuremman riskin potilailla on ollut rohkaisevan korkea, erityisesti viimeaikaisissa brakyterapiakohorteissa. Näyttää siltä, että parantuneen paikallishoidon myötä epäonnistumismallit ovat muuttumassa. Epäonnistumiset näillä potilailla ovat yleensä kaukaisia ja käyttäytyvät biologisesti aggressiivisesti. Näin ollen, vaikka monet suuremman riskin potilaat eivät ehkä tarvitse adjuvanttihoitoa, niiden potilaiden osajoukko, joiden kohtalona on epäonnistua, sairastaa yhä aggressiivisempaa tautia.
Tehokkaamman paikallishoidon myötä PAP:n kaltainen erityinen indikaattori voi olla yhä arvokkaampi tunnistettaessa sitä pientä vähemmistöä suuremman riskin potilaita, joilla on okkultoituneita etäpesäkkeitä ja jotka voisivat hyötyä adjuvantista systeemisestä hoidosta. PSA- ja Gleason-pisteiden spesifisyys mikrometastaattisen taudin suhteen on rajallinen. Sitä vastoin vanhat ja uudet tutkimukset viittaavat siihen, että PAP-arvo näyttää korreloivan erityisesti systeemisen taudin kehittymisen todennäköisyyden kanssa. PAP on ainoa ennusteellinen merkkiaine, joka ei ennusta paikallista uusiutumista tai periprostaattista ekstrakapselista laajenemista, mutta ennustaa edelleen merkittävästi taudin yleistä uusiutumista. Perustuen PAP:n heikkoon suorituskykyyn paikallisen uusiutumisen tai laajenemisen ennustamisessa, mutta sen merkitykseen taudin uusiutumisen ennustajana, vaikuttaa siltä, että PAP toimii merkkiaineena ensisijaisesti ennen hoitoa ilmenneen okkultoituneen taudin aiheuttamille uusiutumisille.
Mitä PAP mittaa?
Vaikka PAP ennustaa potilaiden taipumusta kehittää etämetastaaseja, ei ole epätodennäköistä, että PAP mittaa itse asiassa subkliinisiä etäpesäkkeitä. Tiedämme, että PSA on herkempi pienen tilavuuden taudille, ja piilevät etäpesäkkeet ovat määritelmällisesti pieniä. Lisäksi PAP-tasot palautuvat yleensä normaaliksi paikallishoidon jälkeen, mikä viittaa siihen, että mitatun PAP:n lähde on pääasiassa primaarikasvaimesta. PAP on spesifisempi merkkiaine sille, onko kasvain mahdollisesti jo levinnyt mikroskooppisesti ennen hoitoa. Tässä suhteessa PAP näyttää muistuttavan enemmän Gleason-pistemäärää kuin PSA:ta.
KUVIO 6
Prostatahappofosfataasin ja Gleason-pistemäärän hajontakuvio
Tutkijat ovat raportoineet vain heikosta suhteesta PSA:n/Gleason-pistemäärän ja PAP:n välillä. Zagars laski PSA:n ja PAP:n välisen korrelaatiokertoimen olevan vain 0,35. Dattoli totesi Gleason-pisteytyksen ja PAP:n välisen korrelaatiokertoimen olevan vain 0,34 (kuva 6). Tämä viittaa siihen, että kummastakin voidaan saada ainutlaatuista tietoa. Erityisesti on monia potilaita, jotka luokitellaan PSA:n ja Gleasonin perusteella kohtalaiseksi tai suureksi riskiksi ja joiden kohdalla PAP-tasot voivat ehkä osittaa riskiluokkia tarkemmin.
Kantavat kysymykset
Tarkoituksemme tämän katsauksen kirjoittamisella on kiinnittää huomiota PAP:hen hyödyllisenä merkkiaineena. Jos testi otetaan uudelleen käyttöön, on useita kysymyksiä, jotka on ratkaistava. Ensinnäkin on julkaistava enemmän kliinisiä sarjoja, jotta voidaan vahvistaa ne harvat sarjat, joissa on suhteellisen nykyaikainen hoito.
Toinen asia, johon on panostettava enemmän, on PAP:n mittaustavan parempi standardointi ja kuvaaminen. Useilla seerumin määritysmenetelmillä on raportoitu olevan jonkin verran ennustekykyä. Useimmissa raporteissa käytetyn Royn entsymaattisen määrityksen sijaan immunologiset määritykset ovat olleet herkempiä mutta kliinisesti vähemmän spesifisiä kuin Roy-tekniikka. Kvantitatiivisen PAP-kudosvärjäyksen on myös osoitettu ennustavan merkittävästi eloonjäämistä. Tutkimuksissa ei ole verrattu näitä vaihtoehtoisia menetelmiä entsymaattiseen menetelmään eturauhassyöpäkuolemien tai biokemiallisen epäonnistumisen osalta. Vaihtoehtoisten seerumimääritysten tai kudosvärjäyksen etuja suhteessa Roy-menetelmään sellaisten potilaiden tunnistamisessa, joilla on suuri uusiutuvan taudin riski, on selvitettävä tarkemmin. Nykyiset, nykyisin saatavilla olevat kehittyneemmät immunologiset tekniikat voivat myös antaa selkeämmän ja spesifisemmän eturauhasspesifisen happaman fosfataasin kvantifioinnin.
Jos PAP-arvo otetaan uudelleen käyttöön eturauhassyöpäpotilaiden alustavassa diagnostisessa tutkimuksessa, sitä olisi luultavasti käytettävä vain potilailla, joiden riskiä pidetään muiden kriteerien (PSA-arvo, Gleasonin pistemäärä ja etenemisvaihe) perusteella keskisuurena tai suurena. Kirjallisuuskatsauksemme perusteella PAP ei ole mielekkäästi erotteleva potilailla, joilla on lähtötilanteessa matala riski okkultoituneeseen metastaattiseen tautiin.
Financial Disclosure: Kirjoittajilla ei ole merkittävää taloudellista etua tai muuta suhdetta tässä artikkelissa mainittujen tuotteiden valmistajiin tai palveluiden tarjoajiin.
2. Jemal A, Siegel R, Ward E, ym. mukaanlukien syövän tilasto, 2006. CA Cancer J Clin 56:106-130, 2006.
3. Pienta KJ, Smith DC: Advances in prostate cancer chemotherapy: A new era begins. CA Cancer J Clin 55:300-318, 2005.
4. Copp H, Bissonette EA, Theodorescu D: Paikallisesti edenneen eturauhassyövän trimodaalisella hoidolla hoidettujen potilaiden kasvaimen hallinnan tulokset. Urology 65:1146-1151, 2005.
5. Stock RG, Ho A, Cesaretti JA, et al: Changing the patterns of failure for high-risk prostate cancer patients by optimizing local control. Int J Radiat Oncol Biol Phys 66:389-394, 2006.
6. Romas NA: Eturauhasen hapan fosfataasi: Nykyiset käsitteet. Semin Urol 1:177-185, 1983.
7. Foti AG, Herschman H, Cooper JF: Ihmisen eturauhasen happaman fosfataasin vertailu entsymaattisen aktiivisuuden mittauksella ja radioimmunomäärityksellä. Clin Chem 23:95-99, 1977.
8. Heller JE: Eturauhasen hapan fosfataasi: sen nykyinen kliininen tila. J Urol 137:1091-1103, 1987.
9. Roy AV, Brower ME, Hayden JE: Natriumtymolftaleiinimonofosfaatti: Uusi happofosfataasisubstraatti, jolla on suurempi spesifisyys eturauhasen entsyymille seerumissa. Clin Chem 17:1093-1102, 1971.
10. Lowe FC, Trauzzi SJ: Eturauhasen hapan fosfataasi vuonna 1993. Sen rajallinen kliininen käyttökelpoisuus. Urol Clin North Am 20:589-595, 1993.
11. Gutman AB: Eturauhaskarsinooman happaman fosfataasitestin kehitys: Kuudes Ferdinand C. Valentinen muistoluento. Bull N Y Acad Med 44:63-76, 1968.
12. Stamey TA, Yang N, Hay AR, et al: Prostataspesifinen antigeeni eturauhasen adenokarsinooman seerumin merkkiaineena. N Engl J Med317:909-916, 1987.
13. Foti AG, Cooper JF, Herschman H, et al: Eturauhassyövän toteaminen seerumin eturauhasen happaman fosfataasin kiinteän faasin radioimmunomäärityksellä. N Engl J Med 297:1357-1361, 1977.
14. Gutman AB, Gutman EB: Eturauhasen metastasoituvaa karsinoomaa sairastavien potilaiden seerumissa esiintyvä ”hapan” fosfataasi. J Clin Invest 17:473-478, 1938.
15. Huggins C, Hodges CV: Eturauhassyöpää koskevat tutkimukset. I. Kastraation, estrogeeni- ja androgeeni-injektion vaikutus seerumin fosfataaseihin metastaattisessa eturauhaskarsinoomassa. Cancer Res 1:293-297, 1941.
16. Whitesel JA, Donohue RE, Mani JH, et al: Acid phosphatase: Its influence on the management of carcinoma of the prostate. J Urol 131:70-72, 1984.
17. Johnson DE, Prout GR, Scott WW, et al: Seerumin happofosfataasiarvojen kliininen merkitys pitkälle edenneessä eturauhaskarsinoomassa. Urology 8:123-126, 1976.
18. Paulson DF, Berry WR, Cox EB, et al: Metastaattisen endokriinille reagoimattoman eturauhaskarsinooman hoito moniaktiivisella kemoterapialla: Hoitovasteen indikaattorit. J Natl Cancer Inst 63:615-622, 1979.
19. Vihko P, Kontturi M, Lukkarinen O, et al: Immunoreaktiivinen eturauhasen hapan fosfataasi eturauhassyövässä: Diagnoosi ja potilaiden seuranta. J Urol 133:979-982, 1985.
20. Reif AE, Schlesinger RM, Fish CA, et al: Acid phosphatase isozymes in cancer of the prostate. Cancer 31:689-699, 1973.
21. Stamey TA, Kabalin JN, McNeal JE, et al: Prostataspesifinen antigeeni eturauhasen adenokarsinooman diagnostiikassa ja hoidossa. II. Radikaali eturauhasen poistoleikkauksella hoidetut potilaat. J Urol 141:1076-1083, 1989.
22. Burnett AL, Chan DW, Brendler CB, et al: Seerumin entsymaattisen happofosfataasin arvo paikallistetun eturauhassyövän porrastuksessa. J Urol 148:1832-1834, 1992.
23. Jones GW, Mettlin C, Murphy GP, et al: Patterns of care for carcinoma of the prostate gland: Vuosina 1984 ja 1990 tehdyn kansallisen tutkimuksen tulokset. J Am Coll Surg 180:545-554, 1995.
24. O’Dowd GJ, Veltri RW, Orozco R, et al: Update on the appropriate staging evaluation for newly diagnosed prostate cancer. J Urol 158:687-698, 1997.
25. Oesterling JE: Eturauhasspesifinen antigeeni: Kriittinen arvio eturauhasen adenokarsinooman hyödyllisimmästä kasvainmarkkerista. J Urol 145:907-923, 1991.
26. Cooperberg MR, Pasta DJ, Elkin EP, et al: The University of California, San Francisco cancer of the prostate risk assessment score: A straightforward and reliable preoperative predictor of disease recurrence after radical prostatectomy. J Urol 173:1938-1942, 2005.
27. Freedland SJ, Terris MK, Csathy GS, et al: Preoperative model for predicting prostate specific antigen recurrence after radical prostatectomy using percentage of biopsy tissue with cancer, biopsy gleason grade and serum prostate specific antigen. J Urol 171:2215-2220, 2004.
28. Nelson CP, Rubin MA, Strawderman M, et al: Preoperative parameters for predicting early prostate cancer recurrence after radical prostatectomy. Urology 59:740-746, 2002.
29. Stephenson AJ, Scardino PT, Eastham JA, ym: Preoperatiivinen nomogrammi, joka ennustaa eturauhassyövän uusiutumisen 10 vuoden todennäköisyyttä radikaalin prostatektomian jälkeen. J Natl Cancer Inst 98:715-717, 2006.
30. Berry WR, Laszlo J, Cox E, et al: Prognostic factors in metastatic and hormonally unresponsiivinen carcinoma of the prostate. Cancer 44:763-775, 1979.
31. Ganem EJ: Seerumin kohonneen happofosfataasiarvon prognostinen merkitys pitkälle edenneessä eturauhaskarsinoomassa. J Urol 76:179-181, 1956.
32. Moul JW, Connelly RR, Perahia B, et al: Esikäsittelyä edeltävän eturauhasen happaman fosfataasin nykyaikainen arvo patologisen vaiheen ja uusiutumisen ennustamisessa radikaalin eturauhasen poiston tapauksissa. J Urol 159:935-940, 1998.
33. Han M, Piantadosi S, Zahurak ML, et al: Seerumin happofosfataasitaso ja biokemiallinen uusiutuminen radikaalin eturauhasen poiston jälkeen miehillä, joilla on kliinisesti paikallinen eturauhassyöpä. Urology 57:707-711, 2001.
34. San Francisco IF, Olumi AF, Yoon JH, et al: Preoperatiivinen seerumin happofosfataasi ja alkalinen fosfataasi eivät ennusta patologista vaihetta ja eturauhaspesifisen antigeenin epäonnistumista radikaalin prostatektomian jälkeen. BJU Int 92:924-928, 2003.
35. Dattoli M, Wallner K, True L, et al: Long-term outcomes after treatment with external beam radiation therapy and palladium 103 for patients with higher risk prostate carcinoma: Influence of prostatic acid phosphatase. Cancer 97:979-983, 2003.
36. Dattoli M, Wallner K, True L ym: Eturauhassyövän pitkäaikainen hallinta palladium-103-brakyterapialla ja ulkoisella sädehoidolla potilailla, joilla on suuri todennäköisyys syövän ekstrakapseliseen laajentumiseen. Urology 69:334-337, 2007.
37. Fowler JE Jr, Braswell NT, Pandey P, et al: Kokemuksia radikaalista eturauhasen poistosta ja sädehoidosta paikallisen eturauhassyövän hoidossa Veterans Affairs Medical Centerissä. J Urol 153:1026-1031, 1995.
38. Zagars GK, von Eschenbach AC, Ayala AG: Eturauhassyövän ennustetekijät. Sädehoidolla hoidettujen 874 potilaan analyysi. Cancer 72:1709-1725, 1993.
39. Zagars GK, Pollack A, von Eschenbach AC: Kliinisesti lokalisoidun eturauhaskarsinooman ennustetekijät: Analyysi 938 potilaasta, jotka säteilytettiin eturauhasspesifisen antigeenin aikakaudella. Cancer 79:1370-1380, 1997.
40. Roach M 3rd, Lu J, Pilepich MV, et al: Long-term survival after radiotherapy alone: Radiation Therapy Oncology Groupin eturauhassyöpätutkimukset. J Urol 161:864-868, 1999.
41. Wallner K, Merrick G, Blasco J, et al: Prostate Brachytherapy Made Complicated, 3rd ed. Seattle, SmartMedicine Press, 2007.
42. Oesterling JE, Martin SK, Bergstralh EJ, et al: The use of prostate-specific antigen in staging patients with newly diagnosed prostate cancer. JAMA 269:57-60, 1993.
43. Merrick GS, Butler WM, Wallner K, et al: Enzymatic prostatic acid phosphatase in the clinical staging of patients diagnosed with prostate cancer. W V Med J 101:116-119, 2005.
44. Kupelian PA, Buchsbaum JC, Elshaikh MA, et al: Relapsivapaan elossaolon paraneminen koko PSA-aikakauden ajan potilailla, joilla on paikallinen eturauhassyöpä ja joita hoidetaan lopullisella sädehoidolla: Hoitovuosi on riippumaton ennustaja. Int J Radiat Oncol Biol Phys 57:629-634, 2003.
45. Han M, Partin AW, Piantadosi S, et al: Era specific biochemical recurrence-free survival following radical prostatectomy for clinical localized prostate cancer. J Urol 166:416-419, 2001.
46. Shih WJ, Gross K, Mitchell B, et al: Eturauhasen adenokarsinooma gleason-pisteitä käyttäen korreloi eturauhaspesifisen antigeenin ja eturauhasen happaman fosfataasin mittausten kanssa. J Natl Med Assoc 84:1049-1050, 1992.
47. Zagars GK, Pollack A, Kavadi VS, et al: Prostataspesifinen antigeeni ja kliinisesti paikallistetun eturauhassyövän sädehoito. Int J Radiat Oncol Biol Phys 32:293-306, 1995.
48. Dattoli M, Wallner K, True L, et al: Seerumin eturauhasen happaman fosfataasin prognostinen merkitys eturauhaskarsinooman 103Pd-pohjaisen sädehoidon yhteydessä. Int J Radiat Oncol Biol Phys 45:853-856, 1999.
49. Griffiths JC: Eturauhasspesifinen happofosfataasi: Radioimmunomäärityksen uudelleenarviointi eturauhassairauden diagnosoinnissa. Clin Chem 26:433-436, 1980.
50. Zhou R, Sause WT, Hammond EH, et al: Eloonjäämisen ja eturauhasspesifisen happofosfataasin kvantitatiivisen kudosvärjäytymisen korrelaatio eturauhaskarsinoomaa sairastavilla potilailla mikroskooppisen kuva-analyysin avulla: Alustava raportti RTOG-protokollien 75-06, 77-06 ja 83-07 korrelaatiotutkimuksista. Int J Radiat Oncol Biol Phys 33:823-829, 1995.
51. Fang LC, Dattoli M, Wallner K, et al: Eturauhasen hapan fosfataasi ennustaa syöpäspesifistä eloonjäämistä eturauhassyövän palladium-103-brakyterapian jälkeen. Brachytherapy 6:79-80, 2007.