ALLHAT

Question clinique

Chez les patients hypertendus, quelle est l’efficacité d’un inhibiteur calcique, d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un diurétique thiazidique pour diminuer l’incidence des événements CV ?

La ligne de fond

Chez les patients hypertendus, la chlorthalidone, l’amlodipine et le lisinopril ont obtenu des résultats similaires en ce qui concerne les coronaropathies fatales et les infarctus non fatals.

Points principaux

L’hypertension est un facteur de risque majeur pour de nombreuses affections, y compris les coronaropathies. Le choix optimal de l’antihypertenseur pour la prévention des critères d’évaluation de la coronaropathie n’était pas clair. Publiée en 2002, l’étude ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) a cherché à déterminer lequel des quatre agents antihypertenseurs était le plus performant en termes de coronaropathie fatale et d’infarctus non fatal. L’étude a recruté 33 357 participants âgés de ≥55 ans souffrant d’hypertension et présentant au moins un facteur de risque de coronaropathie. Le médicament à l’étude a été institué et d’autres agents ouverts ont été ajoutés pour atteindre les objectifs de BP. L’étude pragmatique ALLHAT a révélé que, par rapport à l’amlodipine, la chlorthalidone avait une performance similaire en matière de réduction de l’incidence globale de la coronaropathie, mais qu’elle diminuait l’incidence de l’HF. Par rapport au lisinopril, la chlorthalidone a réduit l’incidence globale des maladies coronariennes de 10 %, des accidents vasculaires cérébraux de 15 %, de l’hypertension artérielle de 19 % et de l’angine de poitrine de 11 %. Le groupe doxazosine a été interrompu prématurément en raison d’une augmentation significative du risque d’HF par rapport à la chlorthalidone, constatée lors d’une analyse intermédiaire. Après l’étude ALLHAT, les thiazides sont devenus largement utilisés comme agents de première intention pour l’hypertension essentielle.

Alors que l’étude ALLHAT a étudié la chlorthalidone, le thiazide apparenté hydrochlorothiazide (HCTZ) a été le diurétique le plus couramment prescrit pour l’hypertension aux États-Unis. Cela est dû en grande partie à des facteurs tels que le coût du médicament, sa disponibilité, son profil d’effets secondaires et l’hypothèse selon laquelle les avantages de la chlorthalidone représentent un effet de classe parmi les thiazides. Cependant, il existe peu de preuves directes que l’HCTZ réduit spécifiquement l’incidence des MCV chez les personnes hypertendues. Il existe des preuves que l’HCTZ a un moins bon contrôle de la PA sur 24 heures que la chlorthalidone. De plus, l’essai MRFIT (1990) a modifié son protocole pour inclure la chlorthalidone plutôt que l’HCTZ en raison d’une tendance non significative à des résultats moins bons avec l’HCTZ. Les lignes directrices 2017 de l’ACC/AHA sur l’hypertension précisent désormais que la chlorthalidone est le diurétique privilégié.

Lignes directrices

2017 ACC AHA AAPA ABC ACPM AGS APhA ASH ASPC NMA PCNA Hypertension (2017, adapté)

• Nouvelles définitions des plages de PA : La PA normale est <120/<80, la PA élevée est 120-129/<80, l’HTN de stade 1 est 130-139/80-89, et l’HTN de stade 2 est ≥140/≥90 mm Hg
• Utiliser des médicaments antihypertenseurs si une MCV clinique antérieure ou un score de risque d’ASCVD sur 10 ans est ≥10% et que la PA est ≥130/≥80 mm Hg (COR I, LOE A pour la PAS et C-EO pour la PAD)
• Utiliser des médicaments antihypertenseurs si aucune MCV clinique antérieure et si le score de risque ASCVD à 10 ans est <10% et que la PA est ≥140/≥90 mm Hg (COR I, LOE C-LD)
• Les agents de première intention comprennent les diurétiques thiazidiques (chlorthalidone de préférence), les CCB et les inhibiteurs de l’ECA ou les ARA (COR I, LOE A)
  • L’utilisation initiale de deux agents de première intention de classes différentes est recommandée si l’HTN est au stade 2 et que la PA moyenne est >20/10 mm Hg au-dessus de la cible (COR I, LOE C-EO)
  • L’utilisation initiale d’un agent de première ligne est raisonnable si l’HTN de stade 1 et la BP cible <130/80 mm Hg (COR IIa, LOE C-EO)
• Recommandations spécifiques à la population :
  • Chez les adultes noirs sans IRC ou HF, le traitement initial devrait être un thiazide ou un CCB (COR I, LOE B-R)
    • Les adultes noirs sont susceptibles d’avoir besoin de ≥2 agents pour atteindre une PA <130/90 mm Hg (COR I, LOE C-LD)
  • Âge ≥65
    • Vie en communauté – Traiter la PAS à <130 mm Hg (COR I, LOE A)
    • Poids élevé des comorbidités et espérance de vie limitée – Tenir compte de la préférence du patient et utiliser une approche en équipe pour décider de l’intensité de la baisse de la PA et du choix des antihypertenseurs (COR IIa, LOE C-EO)
  • Coronaropathie stable – Traiter jusqu’à l’objectif de TA <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R pour la PAS et C-EO pour la PAD)
    • Les médicaments privilégiés sont les bêtabloquants éprouvés, les inhibiteurs de l’ECA ou les ARA pour des raisons impérieuses (IM antérieur, angor stable), avec l’ajout d’autres médicaments, notamment les dihydropyridine-CCB (surtout pour l’angor ; COR I, LOE B-NR), des diurétiques thiazidiques, et/ou des antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes si nécessaire (COR I, LE B-R pour la PAS et C-ED pour la PAD)
  • AVC ou AIT antérieur- Reprendre ou initier les antihypertenseurs dans les quelques jours suivant l’événement index (COR I, LOE A pour la reprise ; COR I, LOE B-R pour l’initiation si PA >140/90) ; un objectif de TA <130/80 peut être raisonnable (COR IIb, LOE B-R)
    • Si aucun antécédent d’HTN et une TA <140/90, l’utilité des antihypertenseurs n’est pas bien établie (COR IIb, LOE C-LD)
    • En cas d’infarctus lacunaire, une TAS cible <130 mm Hg peut être raisonnable (COR IIb, LOE B-R)
    • Les agents préférés sont les diurétiques thiazidiques, un inhibiteur de l’ECA ou un ARA, ou une combinaison de thiazide+inhibiteur de l’ECA (COR I, LOE A)
  • IRC – Traiter pour atteindre l’objectif de TA <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R pour la TAS et C-EO pour la TAD)
    • Si l’IRC est au stade ≥III ou au stade I ou II avec une albuminurie ≥300 mg/jour ou ≥300 mg/g alb :créat, le traitement par IEC (COR IIa, LOE B-R) ou ARA (COR IIb, LOE C-EO) est raisonnable pour ralentir la progression de la maladie rénale
    • Si transplantation rénale, il est raisonnable de cibler une PA <130/80 mm Hg (COR IIa, LOE B-NR pour la PAS et C-EO pour la PAD), avec un antagoniste du calcium comme choix pour améliorer le DFG et la survie des reins (COR IIa, LOE B-R)
  • DM – Traiter pour atteindre l’objectif de BP <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R pour la PAS et C-EO pour la PAD)
    • Tout médicament de première intention est efficace (COR I, LOE A), mais envisagez les inhibiteurs de l’ECA et les ARA si albuminurie (COR IIb, LOE B-NR)
  • PAD – Traitez de la même manière que les patients atteints d’HTN et sans PAD (COR I, LOE B-NR)
  • Risque accru de développement d’une HF – Traiter jusqu’à <130/80 (COR I, LOE B-R pour la PAS et C-EO pour la PAD)
  • HFrEF – Traiter avec un traitement médical orienté vers un objectif (par ex.g., bêta-bloquants éprouvés, inhibiteurs de l’ECA ou ARA, etc.) visant une PA <130/80 mm Hg (COR I, LOE C-EO)
    • Ne pas utiliser de CCB non dihydropyridiniques (COR III, LOE B)
  • HFpEF et surcharge volumique – Utiliser des diurétiques pour contrôler l’HTN (COR I, LOE C-EO)
    • En cas d’HTN persistante et de surcharge volumique prise en charge, utiliser des inhibiteurs de l’ECA ou des ARA et des bêta-bloquants pour atteindre une PAS <130 mm Hg (COR I, LOE C-LD)

Design

• Essai contrôlé multicentrique, en double aveugle, en groupes parallèles, randomisé
• N=42,418
  • Chlorthalidone (n=15 255)
  • Amlodipine (n=9 048)
  • Lisinopril (n=9 054)
  • Doxazosine (n=9 061)
• Cadre : 623 centres aux États-Unis, au Canada, à Porto Rico et dans les îles Vierges américaines
• Enrôlement : 1994-1998
• Suivi moyen : 4,9 ans
• Analyse : En intention de traiter

Population

Critères d’inclusion

• Âge ≥55 ans
• HTN de stade 1 ou 2 avec ≥1 facteur de risque CV supplémentaire :
  • Infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral antérieur (>6 mois)
  • HVG à l’ECG ou à l’écho
  • DT2
  • Tabagisme actuel
  • HDL <35 mg/dL
  • Documentation d’autres MCV athérosclérotiques. MCV

Critères d’exclusion

• Antécédents d’HF symptomatique
• FEVG <35%

Caractéristiques de base

Dérivés du groupe chlorthalidone. Les groupes étaient similaires sauf lorsque cela était précisé.

Démographie:

• Age : 66,9 ans ; 57,6% ≥65 ans
• Race et ethnicité:
  • Blanc, non hispanique : 47.2%
  • Noir, non hispanique : 31,9%
  • Blanc hispanique : 12,5%
  • Noir hispanique : 3,3%
  • Autre : 5,1%
• Femmes : 47,0%
• Éducation : 11,0 ans
• Antihypertenseurs précédents : 90,2%

Données médicales:

• TA : 146/84 mmHg
• Fumeur : 21,9%
• MCV athérosclérotique : 51,8%
  • IM ou AVC : 23,5%
  • Revascularisation coronaire : 13,0%
  • Autre MCV athérosclérotique : 23,6%
  • Dépression ST ou TWI : 10,4%
• DT2 : 36,2%
• HDL <35 mg/dL : 11,8%
• LVH par EKG : 16,2%
• LVH par échocardiogramme : 4,6%
• CAD : 26,0% (chlorthalidone) vs. 24,5% (amlodipine) vs. 25,3% (lisinopril), P=0,03
• IMC : 29,2 kg/m2
• Médicaments:
  • ASA : 35,6 %
  • Femmes sous œstrogène de substitution : 17.8%

Interventions

• Affectation aléatoire à la chlorthalidone, à l’amlodipine ou au lisinopril
• Les participants ont continué à prendre tout médicament antihypertenseur antérieur jusqu’à ce qu’ils reçoivent le médicament de l’étude randomisée, moment auquel ils ont cessé de prendre tous les médicaments antérieurs
• BP cible <140/90 mmHg atteint par :
  • Étape 1 : titrage du médicament d’étude assigné
    • 12.5 à 25 mg/j pour la chlorthalidone
    • 2.5 à 10 mg/j pour l’amlodipine
    • 10 à 40 mg/j pour le lisinopril
  • Étape 2 : ajout d’agents en accès libre (aténolol, clonidine ou réserpine) ou de faibles doses de classes de médicaments en accès libre de l’étape 1
    • 25 à 100 mg/j d’aténolol
    • 0.05 à 0,2 mg/j de réserpine
    • 0,1 à 0,3 mg BID de clonidine
  • Étape 3 : ajout de 25 à 100 mg BID d’hydralazine

Outcomes

Les comparaisons sont chlorthalidone vs amlodipine vs lisinopril. Le bras doxazosine a pris fin prématurément et n’a pas été inclus dans l’analyse.

Résultats primaires

CAD fatal ou MI non fatal à 6 ans 11,5% vs 11,3% vs 11,4% (P=NS)

Résultats secondaires

Mortalité toutes causes 17.3 % vs. 16,8 % vs. 17,2 % (P=NS) Coronaropathie combinée (composite de revascularisation coronaire ou angine avec hospitalisation) 19,9 % vs. 19,9 % vs. 20,8 % (P=NS) Accident vasculaire cérébral 5,6 % vs. 5,4 % vs. 6,3 % Amlodipine vs. chlorthalidone : RR 0,93 (IC à 95% 0,82-1,06 ; P=0,28) Lisinopril vs. chlorthalidone : RR 1,15 (IC à 95% 1,02-1,30 ; P=0,02) CAD, AVC, angine traitée sans hospitalisation, HF ou PAD 30,9% vs. 32% vs. 33,3% Amlodipine vs. chlorthalidone : RR 1,04 (IC 95% 0,99-1,09 ; P=0,12) Lisinopril vs. chlorthalidone : RR 1,10 (IC à 95% 1,05-1,16 ; P<0,001) IRT 1,8% vs. 2,1% vs. 1,12% (P=NS) Cancer 9,7% vs. 10,0% vs. 9,9% (P=NS) Saignement GI 8,8% vs. 8,0% vs. 9.6% (P=NS)

Résultats supplémentaires

Voir le tableau 5 à la page 2990 pour une liste complète des composants des résultats secondaires.

HF 7,7% vs. 10,2% vs. 8,7% Amlodipine vs. chlorthalidone : RR 1,38 (IC à 95% 1,24-1,52 ; P<0,001) Lisinopril vs. chlorthalidone : RR 1,19 (IC à 95% 1,07-1,31 ; P<0,001) Angor 12,1% vs. 12,6% vs. 13,6% Amlodipine vs. chlorthalidone : RR 1,02 (IC 95% 0,94-1,10 ; P=0,67) Lisinopril vs. chlorthalidone : RR 1,11 (IC à 95% 1,03-1,20 ; P=0,01) Revascularisations coronaires 9,2% vs. 10,0% vs. 10,2% Amlodipine vs. chlorthalidone : RR 1,09 (IC à 95% 1,00-1,20 ; P=0,06) Lisinopril vs. chlorthalidone : RR 1,10 (IC 95 % 1,00-1,21 ; P=0,05)

Analyse de sous-groupes

Chlorthalidone vs amlodipine Les résultats étaient cohérents pour tous les sous-groupes de participants : âge, sexe, race, statut diabétique. Lisinopril vs chlorthalidone Les résultats étaient cohérents pour les sous-groupes de participants suivants : âge, sexe et statut diabétique.

Evénements indésirables

Angioedème 0,1% vs <0,1% vs 0,4% (P<0,001) Hypokaliémie 8,5% vs 1,9% vs 0,8% (P<0,001) Non-diabétiques avec une glycémie à jeun de base ≥126mg/dl 11,6% vs 9,8% vs 8,1% (P<0.001)

Critiques

• Pas de bras bêta-bloquant, qui était couramment utilisé comme antihypertenseur à l’époque
• Le régime de traitement par paliers peut avoir introduit des antihypertenseurs mal tolérés dans certains bras, ce qui peut avoir biaisé les résultats
• Une grande proportion des participants peut avoir souffert d’hypertension sensible au sel, ce qui peut avoir fait pencher le bénéfice vers le bras diurétique

Funding

Supported by the National Heart, Lung, and Blood Institute with additional funding from Pfizer. Médicaments fournis par Pfizer (amlodipine, doxazosine), AstraZeneca (aténolol, lisinopril) et Bristol-Myers Squibb (pravastatine).

Lecture complémentaire

1. Ernst ME, et al. « Effets antihypertenseurs comparatifs de l’hydrochlorothiazide et de la chlorthalidone sur la pression artérielle ambulatoire et en cabinet. » Hypertension (2006)47;3:352-358.
2. Groupe de recherche du Multiple Risk Factor Intervention Trial. « Mortalité après 10 ans et demi pour les participants hypertendus de l’essai d’intervention sur les facteurs de risque multiples. » Circulation 82.5 (1990) : 1616-1628.
3. Whelton PK et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults : Résumé : Rapport du groupe de travail de l’American College of Cardiology/American Heart Association sur les directives de pratique clinique. Hypertension 2017. :.
4. Yarows SA & Conséquences cardiovasculaires à long terme des diurétiques vs les inhibiteurs calciques vs les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. JAMA 2003. 289:2068-9 ; réponse de l’auteur 2069-70.
5. Houghton JL & Conséquences cardiovasculaires à long terme des diurétiques vs les inhibiteurs calciques vs les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. JAMA 2003. 289:2066 ; réponse de l’auteur 2069-70.