L’annexe 16 du guide EU-GMP » Certification par une personne qualifiée et libération des lots » a fait ses débuts le 15 avril 2016. L’annexe crédite la certification d’un lot pour la libération comme la tâche principale de la personne qualifiée (PQ). Avant de certifier un lot et de le libérer, la PQ doit personnellement reconnaître que les responsabilités opérationnelles ont été remplies et que le médicament expérimental (IMP) peut être utilisé dans l’UE.
L’annexe 16 identifie 21 responsabilités qui doivent être pleinement évaluées par la PQ avant la libération du médicament.1 En tant que gestionnaires de l’approvisionnement clinique, nous devons assumer la responsabilité ultime de la performance d’un IMP pendant l’utilisation de l’étude. Les réglementations ont tendance à être présentées comme des directives, laissant au lecteur le soin de fixer la barre de la conformité. Si vous placez la barre trop haut, vous risquez d’allonger le délai de libération des PQ ; si vous la placez trop bas, vous aurez un impact sur la libération finale des PQ.
Certains pièges communs qui ont été identifiés :
- La demande d’essai clinique (CTA) actuelle et le numéro de dossier IMP ne sont pas disponibles ou ne sont pas correctement croisés
- Des données de stabilité suffisantes ne sont pas disponibles pour soutenir la durée de conservation attribuée
- Les audits de toutes les installations de fabrication et d’essai ne sont pas disponibles ou les CAPA (plans d’action corrective et préventive) ne sont pas clôturés
Alors par où commencer ?
Faire une évaluation des risques de la PQ de votre chaîne d’approvisionnement
L’Europe a des exigences de qualité spécifiques au marché qui doivent être atteintes avant que le produit pharmaceutique puisse être utilisé. En Europe, tous les produits pharmaceutiques doivent être certifiés pour la mise en circulation conformément aux exigences des bonnes pratiques de fabrication (BPF) de l’UE, par une PQ. L’ensemble de la chaîne d’approvisionnement de bout en bout doit être documenté dans une carte de la chaîne d’approvisionnement (voir diagramme 1) et faire l’objet d’une évaluation des risques. Cela inclut tout, de l’ingrédient pharmaceutique actif (API) au produit pharmaceutique fini.
Utilisation de consultants et de tiers
Lorsque vous faites appel à un consultant ou à un tiers pour certains aspects de vos activités de libération de la PQ, il est essentiel que le consultant soit correctement formé à tous les aspects de la chaîne d’approvisionnement dans laquelle on lui a demandé de jouer un rôle. L’implication d’une personne qualifiée dans le processus sera toujours à l’avantage du commanditaire. Le commanditaire devrait également saisir les curriculum vitae des consultants démontrant une expérience distinguable dans le domaine d’implication.
Une chaîne d’approvisionnement robuste impliquera généralement plusieurs PQ engagées à différentes étapes du processus de fabrication. Lorsque plusieurs PQ sont impliquées, un accord » PQ à PQ » est nécessaire. « Tout partage des responsabilités entre les PQ en ce qui concerne la conformité d’un lot doit être défini dans un document formellement accepté par toutes les parties. « 2
Vous pouvez rencontrer des situations où les PQ refusent de conclure un tel accord. Si cela se produit, il est important de trouver un accord entre votre entreprise et chacune des PQ afin que l’esprit de l’accord « de PQ à PQ » soit maintenu. Il est également important de l’inclure dans tous les accords de qualité pour contourner tout impact sur la libération des PQ.
Préparer un résumé d’étude de PQ et une carte de la chaîne d’approvisionnement
En évaluant les PQ, Dynavax a découvert que chaque PQ a une préférence pour l’organisation et le format du résumé d’étude de PQ et fournira un modèle préféré à utiliser aux sociétés clientes. Dans le résumé d’étude de la PQ, il est important de documenter les informations de base sur l’essai clinique, y compris une copie du protocole d’étude. En outre, une carte de la chaîne d’approvisionnement (voir Diagramme Attentes réglementaires de la chaîne d’approvisionnement) doit être fournie.
Comprendre les attentes réglementaires de votre chaîne d’approvisionnement
« L’ensemble de la chaîne d’approvisionnement de la substance active et du médicament jusqu’au stade de la certification est documenté et disponible pour la PQ. Cela doit inclure tous les sites de fabrication des matières premières, les matériaux d’emballage du médicament et tout autre matériau jugé critique par l’évaluation des risques du processus de fabrication. « 4
Il est également obligatoire de fournir des informations de base sur le médicament expérimental qui nécessite une libération par la personne qualifiée. Vous devrez fournir des détails pour tous les sites de fabrication, y compris les sites sous-traités, considérés comme ayant un impact potentiel sur la qualité, la sécurité et l’efficacité du produit. Ceci est clarifié en effectuant une évaluation formelle des risques pour la chaîne d’approvisionnement.
Pour la substance médicamenteuse (DS), vous devrez fournir des informations sur la fabrication et les tests. Pour le produit pharmaceutique, les attentes comprennent : le site de fabrication, les sites d’essai tiers approuvés, la libération du produit, les tests de stabilité/de durée de vie, les informations sur le site de conditionnement clinique, les informations sur le site d’étiquetage et, bien sûr, les informations sur le stockage.
Disponibilité des rapports d’audit, des données d’audit et de la confidentialité
Un accent particulier est mis sur l’approbation des rapports d’audit dans l’annexe 16. Pour les promoteurs qui fabriquent avec des partenaires tiers, cela peut être particulièrement difficile car il est peu probable que l’examen des rapports d’audit par les PQ ait été rédigé dans vos accords de confidentialité avec les partenaires tiers. Attendez-vous à des réactions de la part des partenaires tiers et équilibrez les besoins de révision de la PQ avec les anxiétés des tiers.
A l’avenir, si vous prévoyez de réaliser des études dans l’UE, incluez une clause dans votre accord qualité permettant la révision des rapports d’audit par votre PQ pour les études qui s’étendront dans les pays de l’UE, et qui seront soumises à la libération de la PQ. De même, dans la mesure du possible, utilisez une personne qualifiée pour les audits de tiers afin de contourner les questions relatives à l’acceptabilité de l’audit par l’UE.
« La personne qualifiée doit avoir accès à toute la documentation qui facilite l’examen des résultats de l’audit et la confiance continue dans l’activité externalisée. « 3
Les données d’audit justificatives doivent être fournies pour tous les sites résidant en dehors de l’UE. Exigences de l’autorité compétente de l’UE :
- Les audits des sites des fournisseurs doivent être effectués dans les trois années précédentes
- Les audits sont effectués par un QP de l’UE
- Les matériaux de départ sont conformes et la chaîne d’approvisionnement est sécurisée, y compris les évaluations des BPF par des tiers
- Les audits nécessaires ont été effectués et les rapports d’audit sont disponibles
- La fabrication et les essais effectués sont conformes aux BPF de l’UE
- Les processus de fabrication et d’essai sont validés
- Les changements ont été évalués et les enquêtes achevées
A titre d’alternative, une déclaration d’un PQ de l’UE confirmant qu’un site fonctionne selon les normes BPF de l’UE et les dates des audits étayant cette déclaration peut être fournie.
Libération QP
Après avoir fourni les informations mentionnées à votre QP, la libération du produit peut être envisagée. En fin de compte, la libération de la PQ est un processus en deux étapes :
Étape 1 : la » déclaration de la personne qualifiée sur l’équivalence aux BPF de l’UE pour les médicaments expérimentaux fabriqués dans des pays tiers (article 13 (3) (b) de la directive 2001/20/CE). » Cette déclaration est soumise avec la soumission de la DEC du promoteur. Dans sa déclaration, le PQ certifie la conformité du lot aux normes BPF de l’UE et à la DEC de l’UE. Avec cette approbation, le lot est libéré au promoteur de l’étude pour être utilisé dans l’essai dès l’approbation de la DEC.
Étape 2 : Libération par le promoteur/la réglementation peut se produire une fois que le promoteur est en possession de toutes les approbations requises d’un pays, libérant ainsi le lot pour ce pays. Pour les pays non membres de l’UE, le PQ certifie uniquement la conformité aux normes BPF, ce qui rend possible la libération par le PQ pour ces pays avant même que les demandes de DEC aient été faites. Lorsque le QP est informé que toutes les approbations sont en place, l’IMP peut être expédié aux sites de l’UE et votre étude peut commencer à recruter.
Les leçons apprises
- Commencez à vous préparer pour l’annexe 16 dès maintenant
- Considérez les exigences de l’UE en matière d’essais cliniques tôt
- Comprenez pleinement tous les aspects de votre chaîne d’approvisionnement et documentez entièrement
- Audiez votre chaîne d’approvisionnement complète pour l’uniformité des substances médicamenteuses et des produits pharmaceutiques
- Discutez des besoins de votre entreprise avec plus d’un PQ
- Prenez contact avec le ou les PQ que vous avez choisis dès le début de votre processus de libération des PQ de l’UE
- Ayez un ou des PQ de secours en cas d’urgences imprévues
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Sommaire
L’annexe 16 en est encore à ses débuts et les attentes des PQ continueront d’évoluer. Ne soyez pas surpris si les attentes de votre PQ changent au cours du processus de publication des PQ. Par conséquent, mettez tout par écrit, mettez à jour vos accords de qualité pour inclure les activités de libération des PQ et, surtout, soyez patient et laissez beaucoup de temps.
Robert Bronstein
Directeur, Gestion des fournitures cliniques
Dynavax Technologies
- La liste complète des responsabilités des PQ se trouve à la section 1.7 des Lignes directrices de l’UE relatives aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments à usage humain et vétérinaire, Annexe 16 : Certification par une personne qualifiée et libération des lots http://www.gmp-compliance.org/guidemgr/files/V4_AN16_201510_EN.PDF
- Responsabilités partagées entre la PQ et la PQ Section 1.4.3 Lignes directrices de l’UE relatives aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments à usage humain et vétérinaire, annexe 16 : Certification par une personne qualifiée et libération des lots
- S’appuyer sur des tiers pour les audits Section 2.2 IV, Lignes directrices de l’UE relatives aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments à usage humain et vétérinaire, annexe 16 : Certification par une personne qualifiée et libération des lots
- Chaîne d’approvisionnement Section 1.7.2, Lignes directrices de l’UE relatives aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments à usage humain et vétérinaire, annexe 16 : Certification par une personne qualifiée et libération des lots
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