ABSTRACT: A prosztata savas foszfatáz (PAP) az 1940-es és 1950-es években a világ első klinikailag hasznos tumormarkereként jelent meg. A prosztata-specifikus antigén (PSA) teszt 1980-as évekbeli bevezetésével, amely a szűrés és a kezelésre adott válasz nyomon követése szempontjából lényegesen jobban teljesített, mint a PAP, a PAP kegyvesztetté vált. A közelmúltban egyre több vizsgálat azonosította a PAP-t, mint jelentős prognosztikai tényezőt a közepes és magas kockázatú prosztatarákos betegek esetében. A PAP különösen értékesnek tűnik a távoli sikertelenség előrejelzésében a magasabb kockázatú betegeknél, akiknél az agresszív kezdeti helyi kezeléssel magas szintű helyi kontroll érhető el. Mivel a prosztatarák kezelése egyre inkább az agresszív szisztémás kezelésben részesülő betegek kisebbségének azonosítására összpontosul, időszerűnek tűnik a prosztata savas foszfatáz teszt lehetséges hozzájárulásának újraértékelése.
A legtöbb prosztatarákot korai stádiumban fedezik fel, és a legtöbb beteg műtéttel vagy sugárkezeléssel gyógyítható. A korai stádiumú betegségben szenvedő betegek közel 30%-ánál azonban biokémiai elégtelenség alakul ki, és közülük sokan végül belehalnak a hormon-refrakter betegségbe. Abszolút értékben a prosztatarák még mindig a harmadik vezető rákos halálozási ok a férfiak körében az Egyesült Államokban, 2006-ban a becslések szerint 27 000 haláleset történt. Így, bár a legtöbb férfi meggyógyul az elsődleges kezeléssel, egy részhalmaz valószínűleg profitálna az agresszívabb (adjuváns) kezelésből.
A prosztatarák szisztémás terápiás lehetőségei javulnak. Mivel azonban az adjuváns terápiák gyakran jelentős mellékhatásokkal járnak, fontos azonosítani azokat a betegeket, akik a legnagyobb valószínűséggel profitálnak belőlük. A magasabb prosztata-specifikus antigén (PSA) szint vagy a magasabb Gleason-pontszámok alkalmazása az adjuváns terápia kritériumaként szuboptimális erre a célra, mivel a jelentősen emelkedett PSA- vagy Gleason-pontszámú betegek többsége hatékony helyi terápiával még gyógyítható. Számos régebbi és újabb tanulmány arra utal, hogy a prosztata savas foszfatáza (PAP) szerepet játszhat annak meghatározásában, hogy mely korai stádiumú betegek részesülhetnek az agresszívabb adjuváns terápiából.
A prosztata savas foszfatázának mérése
A savas foszfatázok öt ubiquitárius szöveti izoenzim csoportja, amelyek szerves monofoszfátésztereket hidrolizálnak. Számos emberi szövetben jelen vannak, többek között a vérlemezkékben, a tüdőben, az oszteoklasztokban, az eritrocitákban, a májban és a vesében. A prosztata-specifikus savas foszfatáz azonban több mint 100-szor nagyobb mennyiségben fordul elő a prosztatában, mint más szövettípusokban.
A szérum savas foszfatáz koncentrációjának mérésére foszfomonoészter szubsztrátokat használó enzimatikus reakciókat fejlesztettek ki. Az eredeti tesztek nem tudtak különbséget tenni a prosztata és más szöveti források között. Különböző technikákat fejlesztettek ki az érzékenység javítására, például L-tartarát hozzáadásával, amely némileg szelektíven gátolta a prosztata savas foszfatázt. 1971-ben Roy kifejlesztette az enzimatikus reakciók közül a legprosztataspecifikusabbnak tekintett, timolftalein-foszfátot alkalmazó eljárást.
Az enzimatikus vizsgálatoknak elismert technikai korlátai vannak. Szobahőmérsékleten instabilak, azonnali fagyasztást vagy pufferelést igényelnek. Napszakos és véletlenszerű változékonyságot mutatnak. És alacsony az érzékenységük a korai stádiumú betegségre. Az 1970-es években kifejlesztették a valamivel nagyobb érzékenységű és in vitro specificitású radioimmunoanalíziseket, de ezekre is ugyanazok a korlátok érvényesek, mint az enzimatikus tesztekre.
A PAP mint rákmarker jelentős észlelt korlátja az a tény, hogy a szintek mesterségesen megemelkedhetnek nem prosztata betegség vagy a prosztata jóindulatú állapotai esetén. A Paget-kór, a hyperparathyreosis, a Gaucher-kór, a myeloma multiplex és más rosszindulatú daganatok, amelyek csontvázmetasztázisokkal, prosztatagyulladással és prosztata infarktusokkal járnak, a PAP szérumszintjének emelkedését okozhatják. Ellentmondásos jelentések szólnak arról is, hogy a prosztatamasszázs átmeneti PAP-emelkedéshez vezet, amely 24-48 órán belül normalizálódik. Más kutatások szerint a kevésbé agresszív rutinszerű digitális rektális vizsgálat nem okozhat ilyen átmeneti emelkedést. A jóindulatú prosztata hipertrófiában (BPH) szenvedő férfiak egy kisebb hányadánál állapítottak meg mérsékelt PAP-emelkedést, bár ez a radioimmunoanalíziseknél gyakoribb, mint az enzimatikus teszteknél. Összességében ezeknek a potenciálisan mesterségesen megemelkedett szinteknek a klinikai jelentősége valószínűleg nem nagy, de jobban meg kell határozni.”
PSA előtti korszak
1. ábra
Prosztata savas foszfatáz idővonal
1938-ban Gutman és Gutman metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegeknél megnövekedett savas foszfatázszintekről számolt be. Nem sokkal később Huggins és Hodges felfedezte, hogy az orchiektómiával vagy ösztrogéninjekciókkal kezelt prosztatarákos férfiaknál a klinikai betegség visszafejlődése a savas foszfatáz szintjének jelentős csökkenésével korrelált. Ezek az eredmények képezték a jelenlegi androgéndeprivációs stratégiák alapját. A savas foszfatázt a prosztatarák tumormarkereként is megalapozták (1. ábra).
A savas foszfatázt az 1950-es évektől az 1980-as évekig széles körben használták a prosztatarák kimutatására, stádiumának meghatározására és a kezelésre adott válasz nyomon követésére, némi sikerrel. Whitesel és munkatársai 1984-ben arról számoltak be, hogy az emelkedett PAP-szintek az okkult kismedencei metasztázisok és a későbbi csontmetasztázisok magas kockázatának felelnek meg. Javasolták a prosztatarák új klinikai stádiumának (D0) létrehozását az emelkedett PAP-értékkel rendelkező, de áttétre utaló klinikai bizonyíték nélküli betegek számára. A kezelés előtti emelkedett PAP-szinteket a műtét relatív ellenjavallatának tekintették. A National Prostatic Cancer Project kutatói arról számoltak be, hogy az emelkedett savas foszfatázzal rendelkező betegek túlélése szignifikánsan rövidebb volt. Több kutató kimutatta, hogy a kezelés utáni PAP a terápiára adott válasz nyomon követésére is használható. Bár a PAP mérsékelten hasznosnak bizonyult, a kutatókat érdekelte, hogy olyan érzékenyebb markereket találjanak, amelyekkel a betegeket korábbi stádiumban, amikor a betegség még gyógyítható.
A prosztata-specifikus antigént először 1971-ben izolálták a szeminális plazmából. Az 1980-as évekre a Roswell Park Memorial Institute kutatói kimutatták, hogy a szérum emelkedett PSA-szintje összefüggésbe hozható a BPH-val és a prosztatarákkal. A PSA-t gyorsan összehasonlították a PAP-pal, mint prosztatarák biomarkerrel.
Szűrés PSA-val vs. PAP-val
A PAP-ról már régóta ismert volt, hogy alacsony az érzékenysége az új betegség diagnosztizálásában. Stamey összehasonlította a PSA-t és a PAP-t, és 45%-os érzékenységet talált a PAP esetében, szemben a PSA 96%-os érzékenységével. A PAP érzékenysége különösen alacsony volt a korai stádiumú betegségben szenvedő betegek esetében (0% az A stádiumban, 9% a B1 stádiumban). Mivel a prosztatarákszűrés célja a korai stádiumban lévő, kezelhető betegség felismerése, a PAP-t mint szűrőeszközt joggal hagyták el.
Staging With PSA vs. PAP
A PSA előtti korszakból származó régebbi sorozatokban a kezelés előtti emelkedett PAP magas specificitású volt az előrehaladott stádiumú betegségre. A PAP érzékenysége az előrehaladott betegségre vonatkozóan azonban csak 50-80% volt, ami azt jelenti, hogy a normális szérum PAP-szintet nem fogadták el a korai stádiumú betegség meggyőző bizonyítékaként. A PAP és a PSA stádiumbeosztási összehasonlításai azt mutatták, hogy az utóbbi jobb előrejelzője volt a primer tumor térfogatának, a kapszula behatolásának mértékének és a kezelés előtti klinikai stádiumnak.
Kérdésként merült fel, hogy a PAP a PSA és a klinikai vizsgálat mellett mennyi további stádiumbeosztási információt szolgáltat. A Johns Hopkins kutatói arról számoltak be, hogy a prosztatektómia céljából vizsgált 460 betegnek csak 4,6%-ánál volt emelkedett a PAP. A prosztatektómia idején minden emelkedett PAP értékkel rendelkező betegnél extrakapszuláris betegséget találtak. Az emelkedett PAP értékkel rendelkező betegek 81%-ánál azonban a 100 ng/ml-nél nagyobb PSA érték vagy a digitális rektális vizsgálat alapján egyértelmű extrakapszuláris terjedés is megállapítható volt. A PAP tehát a 460 betegnek csak 0,9%-áról nyújtott egyedi információt.
1987-ben Stamey és munkatársai kimutatták a PSA előnyeit a PAP-val szemben az újonnan diagnosztizált prosztatarákos betegek értékelésében és monitorozásában. 1984-ben a prosztatarák miatt kezelt férfiak 62%-ánál PAP-szérumszintet vettek, szemben a PSA-t vizsgáló 5%-kal. 1990-re, mindössze 3 évvel a Stamey-cikk után, a PAP-t a kezdeti értékelés során figyelembe vevő férfiak száma 47%-ra csökkent, míg a PSA-t 66%-ban ellenőrizték. Az 1990-es évek közepére a szérum PAP-ról kijelentették, hogy “nincs gyakorlati szerepe az újonnan diagnosztizált prosztatarák klinikai stádiumbeosztásában.”
A betegség kiújulásának nyomon követése
A PAP a prosztatektómia vagy sugárkezelés utáni szubklinikai betegség fennmaradásának azonosításában is egyértelműen rosszabb a PSA-nál. A prosztatektómia után a PSA-szint szinte mindig kimutathatatlan szintre csökken, ha nincs fennmaradó betegség. A PAP ezzel szemben a prosztatektómia után más szöveti források miatt általában a kimutatható tartományban marad. Ennek következtében a PAP nem érzékeny marker a reziduális, szubklinikai betegségre.
A klinikai kiújulást szinte mindig emelkedő PSA előzi meg. A PAP viszont gyakran a normál tartományban marad, még klinikailag nyilvánvaló áttétek jelenléte esetén is. Oesterling és munkatársai arról számoltak be, hogy a klinikailag nyilvánvaló kiújulásban szenvedő betegek 100%-ánál emelkedett a PSA-szint, míg csak 50%-ánál volt emelkedett a PAP. A National Prostatic Cancer Project kutatói arról számoltak be, hogy a klinikailag nyilvánvaló áttétes betegségben szenvedő betegek közel egynegyedénél a PAP értéke normális volt.
A PAP hanyatlása
A PAP kiesése elsősorban annak köszönhető, hogy a szűrés vagy a perzisztens betegség indikátoraként gyenge érzékenységű. A PSA mint szűrési és megfigyelési eszköz helyettesítésének folyamatában figyelmen kívül hagyták a PAP mint prognosztikai marker erejét. A közelmúltban közzétett prediktív nomogramok és kockázati kategorizálási modellek figyelmen kívül hagyják. A PAP azonban még mindig klinikailag értékes eszköznek bizonyulhat.
A biokémiai kontroll előrejelzése
2. ÁBRA
Biokémiai sikertelenségtől való mentesség3. ÁBRA
Biokémiai sikertelenségtől való mentesség sugárkezelés után
A PAP staging és kezelés utáni ellenőrző funkciókban betöltött alárendelt szerepével szemben a kezelés előtti emelkedett PAP-t következetesen jelentős prognosztikai tényezőként azonosították. A PSA-korszakban a Walter Reed kutatói 295 magasabb kockázatú prosztatektómiás beteget vizsgáltak. A prosztatektómia előtti emelkedett PAP-értékkel rendelkezők 4 éves biokémiai betegségmentes túlélése mindössze 39% volt, szemben a normális PAP-értékkel rendelkező betegek 79%-ával. Az emelkedett PAP-értékkel rendelkező betegeknek minden PSA-szinten szignifikánsan alacsonyabb volt a betegségmentes túlélésük. A Johns Hopkins kutatói 1600 beteget vizsgáltak át, és a kezelést megelőző PAP-t is független prognosztikai tényezőként azonosították, a biokémiai kudarc kockázati aránya hasonló volt, mint a PSA-é. Az egyetlen olyan közelmúltbeli sebészeti sorozat, amely nem azonosította a PAP-t a rák kiújulásának előrejelzőjeként, a Beth Israel Deaconess-ből származik (2. ábra). Negatív eredményük azonban egy 180 betegből álló, homogénen alacsony kockázatú, nagyon kevés kiújulást mutató populációban született.
A sebészeti sorozathoz hasonlóan Dattoli és munkatársai 2003-ban arról számoltak be, hogy a kezelés előtti PAP erősebb előrejelzője volt a biokémiai kudarcnak, mint a PSA vagy a Gleason-pontszám a palládium (Pd)-103 brachyterápia után 161 magasabb kockázatú betegnél. A PAP különösen hasznos volt a 4 és 20 ng/ml közötti PSA-értékkel rendelkező betegek kockázati szintjének rétegzésében. Ennek a kohorsznak a közelmúltban közzétett hosszú távú követése megerősíti a kezdeti eredményeket (3. ábra).
A klinikai kiújulás és a prosztatarák halálozásának előrejelzése
A legtöbb prosztatarákos beteg, függetlenül a terápiától, egyéb okok miatt hal meg. A korai stádiumú betegek túlkezelésével kapcsolatos aggodalmak miatt egyre nagyobb hangsúlyt kap a klinikai kiújulás és a prosztatarák-specifikus halálozás hosszú távú kockázatának meghatározása. Fowler 138, 1980 és 1991 között sebészileg kezelt veteránt értékelt, és megállapította, hogy a PAP jelentős előrejelzője volt a biokémiai kudarcnak és a klinikai kiújulásnak. Az M.D. Andersonban kezelt 874 beteg 1993-as elemzésében a PAP a klinikai kiújulás és a távoli áttétképződés független előrejelzőjének bizonyult.
Az M.D. Andersonban kizárólag sugárkezeléssel kezelt 938 férfi újabb vizsgálata a PAP-t a biokémiai betegségmentes túlélés előrejelzőjének találta egyváltozós, de nem többváltozós elemzésben. Érdekes módon az újabb vizsgálatban (szemben a korábbi M.D. Anderson-sorozattal) a helyi kiújulás – és nem az áttétes betegség – volt a kudarc domináns oka. Azonban még ebben a vizsgálatban is az emelkedett PAP-szintű betegeknél sokkal nagyobb volt az áttétes betegség kialakulásának kockázata (38%), mint a magas, normális (14%) vagy alacsony (3%) PAP-szintű betegeknél. A Sugárterápiás Onkológiai Csoport négy vizsgálatának hosszú távú túlélésének áttekintése azt mutatta, hogy az emelkedett PAP szignifikánsan összefüggésbe hozható a betegségspecifikus és a teljes túléléssel.
4. ÁBRA
Prosztatarák-specifikus túlélés
Dattoli és munkatársai nemrég megállapították, hogy az emelkedett PAP az egyetlen legerősebb független előrejelzője a prosztatarák-specifikus halálozásnak. A kezelést megelőzően emelkedett PAP értékkel rendelkező betegek 12 éves rák-specifikus túlélése 45% volt, szemben az alacsonyabb PAP értékkel rendelkezők 82%-ával (4. ábra). Megjegyzendő, hogy a Dattoli-kohorsz egy magasabb kockázatú csoport volt, különösen jó helyi kontrollal. A fenti tanulmányokat áttekintve úgy tűnik, hogy a PAP azoknál a betegeknél teljesít a legjobban, akiknél a sikertelenség esetén a legnagyobb valószínűséggel távoli sikertelenség várható.
PAP a stádiumbeosztásban
5. ÁBRA
Prosztata-specifikus antigén vs. prosztata savas foszfatáz szórásdiagramja
A csontvizsgálat a prosztatarák értékelésének kevésbé rutinszerű részévé vált, mivel a PSA-szűrés a korábbi stádiumú betegség felismeréséhez vezetett. Bár a PAP nem hasznos az extrakapszuláris (periprosztatikus) betegség előrejelzésében, úgy tűnik, hasznos információt nyújt a csontvizsgálatok alkalmazásával kapcsolatban. A diagnózis felállításakor kétszámjegyű PSA-val rendelkező betegek esetében a PAP értékes kiegészítő eszköz lehet a csontmetasztázisok kimutatására. Merrick és munkatársai kimutatták, hogy a PAP valójában a csontmetasztázisok jobb megkülönböztetője lehet, mint a PSA (5. ábra). A PAP pontos szerepét a PSA-val és a csontvizsgálattal együtt még tisztázni kell. Valószínűnek tűnik, hogy mindkét szérummarker hasznos lehet a csontszkennelés megfontolt használatának irányításában a magasabb kockázatú jellemzőkkel rendelkező betegeknél.
A PAP a mai kihívások markere?
A korábbi jelentésekben a PAP mint prognosztikai tényező leginkább olyan betegcsoportokban volt hatékony, ahol viszonylag magas volt a távoli sikertelenség aránya. A PSA előtti korszakból származó tanulmányokban, amelyek a PAP-t prognosztikai tényezőként azonosították, a betegek előrehaladottabb betegséggel és jelentős távoli sikertelenségi aránnyal jelentkeztek. Az újabb szakirodalomban a PAP azoknál a betegeknél volt a legjelentősebb, akiknél mind a helyi, mind a távoli sikertelenség kockázata magasabb volt, de akiknél a helyi kontroll magas volt. A PAP kevésbé volt hasznos az alacsony kockázatú betegeknél, akiknél kicsi volt a valószínűsége a távoli betegség kialakulásának (pl. San Francisco és mtsi.), vagy a magasabb kockázatú betegeknél, akiknél a külső sugárterápiát követően magas volt a helyi kiújulás aránya (pl. Zagars és mtsi.). Tekintettel az intenzitás-modulált sugárterápiával vagy brachyterápiával ma már elérhető jobb helyi kontrollrátákra, a PAP előrejelző képessége a távoli sikertelenségre vonatkozóan egyre nyilvánvalóbbá válhat.
Az elmúlt 15 év technikai fejlődése a korai stádiumú prosztatarák esetében figyelemre méltóan magas gyógyulási arányokat eredményezett. A 20 ng/ml feletti PSA-szintű és/vagy ≥ 8-as Gleason-pontszámú betegek számos sorozatban nem jártak ilyen jól, de a gyógyulási arány még e magasabb kockázatú betegek esetében is biztatóan magas, különösen a legújabb brachyterápiás kohorszokban. Úgy tűnik, hogy a jobb helyi kezeléssel a sikertelenség mintái változnak. A kudarcok ezeknél a betegeknél általában távoliak és biológiailag agresszív viselkedést mutatnak. Így, míg sok magasabb kockázatú betegnek nincs szüksége adjuváns kezelésre, a kudarcra ítélt betegek alcsoportja egyre agresszívabb betegséggel fog rendelkezni.
A hatékonyabb helyi terápia mellett egy olyan specifikus mutató, mint a PAP, egyre értékesebb lehet a magasabb kockázatú betegek azon kis kisebbségének azonosításában, akiknek rejtett metasztázisai vannak, és akiknek előnyös lehet az adjuváns szisztémás kezelés. A PSA és a Gleason-pontszámok specificitása a mikrometasztatikus betegségre vonatkozóan korlátozott. Ezzel szemben a régi és új vizsgálatok azt mutatják, hogy a PAP különösen korrelálni látszik a szisztémás betegség kialakulásának valószínűségével. A PAP az egyetlen olyan prognosztikai marker, amely nem jelzi előre a helyi kiújulást vagy a periprosztatikus extrakapszuláris kiterjedést, de továbbra is jelentősen előrejelzi a betegség általános kiújulását. A PAP gyenge teljesítménye alapján a helyi kiújulás vagy kiterjedés előrejelzésében, de a betegség kiújulásának előrejelzőjeként való jelentősége alapján úgy tűnik, hogy a PAP elsősorban a kezelés előtti okkult betegséghez kapcsolódó kiújulások markereként szolgál.
Mit mér a PAP?
Míg a PAP előrejelzi a betegek távoli áttétek kialakulására való hajlamát, nem valószínű, hogy a PAP valójában szubklinikai áttéteket mér. Tudjuk, hogy a PSA érzékenyebb a kis térfogatú betegségre, és az okkult metasztázisok definíció szerint kis térfogatúak. A PAP-szintek pedig jellemzően normalizálódnak a helyi kezelést követően, ami arra utal, hogy a mért PAP forrása elsősorban a primer tumorból származik. A PAP specifikusabb markere annak, hogy a tumor a kezelés előtt mikroszkóposan már terjedhetett. Ebben a tekintetben a PAP jobban hasonlít a Gleason-pontszámhoz, mint a PSA-hoz.
6. ÁBRA
A prosztata savas foszfatáz és a Gleason-pontszám szórásdiagramja
A kutatók csak gyenge kapcsolatról számoltak be a PSA/Gleason-pontszám és a PAP között. Zagars a PSA és a PAP közötti korrelációs együtthatót mindössze 0,35-nek számította. Dattoli a Gleason-pontszám és a PAP közötti korrelációs együtthatót mindössze 0,34-nek találta (6. ábra). Ez arra utal, hogy mindegyikből egyedi információk nyerhetők. Különösen sok olyan beteg lesz, akiket a PSA és a Gleason alapján közepes vagy magas kockázatúnak minősítenek, akiknél a PAP-szintek pontosabban rétegezhetik a kockázati kategóriákat.
Felvetődő kérdések
Az áttekintés megírásának célja, hogy felhívjuk a figyelmet a PAP-ra mint hasznos markerre. A teszt újbóli bevezetése esetén több kérdéssel is foglalkozni kell. Először is, több klinikai sorozatot kell publikálni, hogy alátámasszuk azt a néhány sorozatot, amely viszonylag korszerű kezelést tartalmaz.
A második kérdés, amely több erőfeszítést igényel, a PAP mérési módjának jobb szabványosítása és jellemzése. Számos szérum mennyiségi meghatározási módszerről számoltak be, amelyek bizonyos prognosztikai képességgel rendelkeznek. A legtöbb beszámolóban használt Roy-féle enzimatikus vizsgálat helyett az immunológiai vizsgálatok érzékenyebbnek, de klinikailag kevésbé specifikusnak bizonyultak, mint a Roy-féle technika. A kvantitatív PAP-szövetfestésről szintén kimutatták, hogy szignifikánsan előre jelzi a túlélést. Egyetlen tanulmány sem hasonlította össze ezeket az alternatív módszereket az enzimatikus módszerrel a prosztatarákos halálozás vagy a biokémiai kudarc szempontjából. Az alternatív szérumvizsgálatok vagy a szövetfestés előnyeit a Roy-módszerhez képest jobban ki kell dolgozni a kiújuló betegség szempontjából magas kockázatú betegek azonosításában. A ma rendelkezésre álló, kifinomultabb immunológiai technológiák a prosztata-specifikus savas foszfatáz egyértelműbb, specifikusabb számszerűsítését is lehetővé tehetik.
Végezetül, ha a PAP-ot újra be kívánják vezetni a prosztatarákos betegek kezdeti diagnosztikai vizsgálatába, valószínűleg csak olyan betegeknél szabadna alkalmazni, akiket más kritériumok (PSA, Gleason-pontszám és stádium) alapján közepes vagy magas kockázatúnak ítélnek. A szakirodalom áttekintése alapján a PAP nem lesz értelmesen megkülönböztető a betegek esetében, akiknél a kiindulási alacsony az okkult metasztatikus betegség kockázata.
Finanszírozási tájékoztatás: A szerzőknek nincs jelentős pénzügyi érdekeltsége vagy egyéb kapcsolata a cikkben említett termékek gyártóival vagy bármely szolgáltatás nyújtóival.
2. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al: Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin 56:106-130, 2006.
3. Pienta KJ, Smith DC: Előrelépések a prosztatarák kemoterápiájában: Egy új korszak kezdődik. CA Cancer J Clin 55:300-318, 2005.
4. Copp H, Bissonette EA, Theodorescu D: A lokálisan előrehaladott prosztatarák trimodális terápiájával kezelt betegek tumorkontroll eredményei. Urology 65:1146-1151, 2005.
5. Stock RG, Ho A, Cesaretti JA, et al: A magas kockázatú prosztatarákos betegek sikertelenségi mintáinak megváltoztatása a helyi kontroll optimalizálásával. Int J Radiat Oncol Biol Phys 66:389-394, 2006.
6. Romas NA: Prosztata savas foszfatáz: Jelenlegi koncepciók. Semin Urol 1:177-185, 1983.
7. Foti AG, Herschman H, Cooper JF: Comparison of human prostatic acid phosphatase by measurement of enzimatic activity and by radioimmunoassay. Clin Chem 23:95-99, 1977.
8. Heller JE: Prosztata savas foszfatáz: A jelenlegi klinikai helyzet. J Urol 137:1091-1103, 1987.
9. Roy AV, Brower ME, Hayden JE: Nátrium timolftalein monofoszfát: Egy új savas foszfatáz szubsztrát, amely nagyobb specificitással rendelkezik a prosztata enzimre a szérumban. Clin Chem 17:1093-1102, 1971.
10. Lowe FC, Trauzzi SJ: Prosztata savas foszfatáz 1993-ban. Korlátozott klinikai hasznossága. Urol Clin North Am 20:589-595, 1993.
11. Gutman AB: A savas foszfatáz teszt fejlődése a prosztata karcinóma kimutatására: A hatodik Ferdinand C. Valentine emlékelőadás. Bull N Y Y Acad Med 44:63-76, 1968.
12. Stamey TA, Yang N, Hay AR, et al: Prosztata-specifikus antigén mint a prosztata adenokarcinómájának szérum markere. N Engl J Med317:909-916, 1987.
13. Foti AG, Cooper JF, Herschman H, et al: A prosztatarák kimutatása a szérum prosztata savas foszfatáz szilárd fázisú radioimmunoanalízisével. N Engl J Med 297:1357-1361, 1977.
14. Gutman AB, Gutman EB: A prosztata áttétes karcinómában szenvedő betegek szérumában előforduló “savas” foszfatáz. J Clin Invest 17:473-478, 1938.
15. Huggins C, Hodges CV: Vizsgálatok a prosztatarákról. I. A kasztráció, az ösztrogén- és androgéninjekció hatása a szérum foszfatázaira metasztatikus prosztatakarcinómában. Cancer Res 1:293-297, 1941.
16. Whitesel JA, Donohue RE, Mani JH, et al: Acid phosphatase: Befolyása a prosztata karcinóma kezelésére. J Urol 131:70-72, 1984.
17. Johnson DE, Prout GR, Scott WW, et al: Clinical significance of serum acid phosphatase levels in advanced prostatic carcinoma. Urology 8:123-126, 1976.
18. Paulson DF, Berry WR, Cox EB, et al: Az áttétes, endokrinre nem reagáló prosztatakarcinóma kezelése több hatóanyagú kemoterápiával: A terápiára adott válasz indikátorai. J Natl Cancer Inst 63:615-622, 1979.
19. Vihko P, Kontturi M, Lukkarinen O, et al: Immunreaktív prosztata savas foszfatáz prosztatarákban: Diagnózis és a betegek követése. J Urol 133:979-982, 1985.
20. Reif AE, Schlesinger RM, Fish CA, et al: Acid phosphatase izoenzimek a prosztatarákban. Cancer 31:689-699, 1973.
21. Stamey TA, Kabalin JN, McNeal JE, et al: Prosztata specifikus antigén a prosztata adenokarcinómájának diagnózisában és kezelésében. II. Radikális prosztatektómiával kezelt betegek. J Urol 141:1076-1083, 1989.
22. Burnett AL, Chan DW, Brendler CB, et al: The value of serum enzimatic acid phosphatase in the staging of localized prostate cancer. J Urol 148:1832-1834, 1992.
23. Jones GW, Mettlin C, Murphy GP, et al: Patterns of care for carcinoma of the prostate gland: Egy 1984-es és 1990-es országos felmérés eredményei. J Am Coll Surg 180:545-554, 1995.
24. O’Dowd GJ, Veltri RW, Orozco R, et al: Update on the appropriate staging evaluation for newly diagnosed prostate cancer. J Urol 158:687-698, 1997.
25. Oesterling JE: Prosztata specifikus antigén: A prosztata adenokarcinómájának leghasznosabb tumormarkerének kritikai értékelése. J Urol 145:907-923, 1991.
26. Cooperberg MR, Pasta DJ, Elkin EP, et al: The University of California, San Francisco cancer of the prostate risk assessment score: A betegség kiújulásának egyszerű és megbízható preoperatív előrejelzője radikális prosztatektómia után. J Urol 173:1938-1942, 2005.
27. Freedland SJ, Terris MK, Csathy GS, et al: Preoperatív modell a radikális prosztatektómia utáni prosztata specifikus antigén kiújulás előrejelzésére a rákos biopsziaszövet százalékának, a biopszia gleason fokozatának és a szérum prosztata specifikus antigénjének felhasználásával. J Urol 171:2215-2220, 2004.
28. Nelson CP, Rubin MA, Strawderman M, et al: Preoperatív paraméterek a korai prosztatarák kiújulásának előrejelzésére radikális prosztatektómia után. Urology 59:740-746, 2002.
29. Stephenson AJ, Scardino PT, Eastham JA, et al: Preoperatív nomogram a prosztatarák kiújulásának 10 éves valószínűségének előrejelzésére radikális prosztatektómia után. J Natl Cancer Inst 98:715-717, 2006.
30. Berry WR, Laszlo J, Cox E, et al: Prognosztikai tényezők metasztatikus és hormonálisan nem reagáló prosztatakarcinómában. Cancer 44:763-775, 1979.
31. Ganem EJ: Az emelkedett szérum savas foszfatáz szint prognosztikai jelentősége előrehaladott prosztata karcinómában. J Urol 76:179-181, 1956.
32. Moul JW, Connelly RR, Perahia B, et al: A kezelés előtti prosztata savas foszfatáz kortárs értéke a patológiai stádium és a kiújulás előrejelzésére radikális prosztatektómiás esetekben. J Urol 159:935-940, 1998.
33. Han M, Piantadosi S, Zahurak ML, et al: Serum acid phosphatase level and biochemical recurrence following radical prostatectomy for men with clinically localized prostate cancer. Urology 57:707-711, 2001.
34. San Francisco IF, Olumi AF, Yoon JH, et al: Preoperatív szérum savas foszfatáz és alkalikus foszfatáz nem prediktora a patológiai stádium és a prosztata-specifikus antigén sikertelenségének radikális prosztatektómia után. BJU Int 92:924-928, 2003.
35. Dattoli M, Wallner K, True L, et al: Long-term outcomes after treatment with external beam radiation therapy and palladium 103 for patients with higher risk prostate carcinoma: Influence of prostatic acid phosphatase. Cancer 97:979-983, 2003.
36. Dattoli M, Wallner K, True L, et al: Long-term prostate cancer control using palladium-103 brachytherapy and external beam radiotherapy in patients with a high likelihood of extracapsular cancer extension. Urology 69:334-337, 2007.
37. Fowler JE Jr, Braswell NT, Pandey P, et al: Tapasztalatok a radikális prosztatektómiával és sugárterápiával lokalizált prosztatarák esetén egy Veterans Affairs Medical Centerben. J Urol 153:1026-1031, 1995.
38. Zagars GK, von Eschenbach AC, Ayala AG: Prognosztikai tényezők a prosztatarákban. Sugárterápiával kezelt 874 beteg elemzése. Cancer 72:1709-1725, 1993.
39. Zagars GK, Pollack A, von Eschenbach AC: Prognosztikai tényezők a klinikailag lokalizált prosztataráknál: 938, a prosztataspecifikus antigén korszakában besugárzott beteg elemzése. Cancer 79:1370-1380, 1997.
40. Roach M 3rd, Lu J, Pilepich MV, et al: Long-term survival after radiotherapy alone: Radiation Therapy Oncology Group prostate cancer trials. J Urol 161:864-868, 1999.
41. Wallner K, Merrick G, Blasco J, et al: Prostate Brachytherapy Made Complicated, 3rd ed. Seattle, SmartMedicine Press, 2007.
42. Oesterling JE, Martin SK, Bergstralh EJ, et al: The use of prostate-specific antigen in staging patients with newly diagnosed prostate cancer. JAMA 269:57-60, 1993.
43. Merrick GS, Butler WM, Wallner K, et al: Enzimatikus prosztata savas foszfatáz a prosztatarákkal diagnosztizált betegek klinikai stádiumbeosztásában. W V Med J 101:116-119, 2005.
44. Kupelian PA, Buchsbaum JC, Elshaikh MA, et al: A relapszusmentes túlélés javulása a PSA-korszak során a definitív sugárkezeléssel kezelt lokalizált prosztatarákos betegeknél: A kezelés éve független előrejelzője a kimenetelnek. Int J Radiat Oncol Biol Phys 57:629-634, 2003.
45. Han M, Partin AW, Piantadosi S, et al: Era specific biochemical recurrence-free survival following radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. J Urol 166:416-419, 2001.
46. Shih WJ, Gross K, Mitchell B, et al: Prosztata adenokarcinóma a Gleason-pontszámok segítségével korrelál a prosztata-specifikus antigén és a prosztata savas foszfatáz mérésekkel. J Natl Med Assoc 84:1049-1050, 1992.
47. Zagars GK, Pollack A, Kavadi VS, et al: Prosztata-specifikus antigén és sugárkezelés klinikailag lokalizált prosztatarák esetén. Int J Radiat Oncol Biol Phys 32:293-306, 1995.
48. Dattoli M, Wallner K, True L, et al: A szérum prosztata savas foszfatáz prognosztikai szerepe 103Pd-alapú prosztata karcinóma sugárkezelésénél. Int J Radiat Oncol Biol Phys 45:853-856, 1999.
49. Griffiths JC: Prosztata-specifikus savas foszfatáz: A radioimmunoassay újraértékelése a prosztatabetegség diagnosztizálásában. Clin Chem 26:433-436, 1980.
50. Zhou R, Sause WT, Hammond EH, et al: A túlélés korrelációja a prosztataspecifikus savas foszfatáz mennyiségi szöveti festésével prosztatarákos betegeknél mikroszkópos képelemzés segítségével: A 75-06, 77-06 és 83-07 RTOG protokollok korrelatív vizsgálatainak előzetes jelentése. Int J Radiat Oncol Biol Phys 33:823-829, 1995.
51. Fang LC, Dattoli M, Wallner K, et al: A prosztata savas foszfatáza előrejelzi a rák-specifikus túlélést a prosztatarák palládium-103 brachyterápiája után. Brachytherapy 6:79-80, 2007.