ALLHAT

Klinikai kérdés

Hypertoniás betegeknél milyen hatékonysággal csökkenti a kalciumcsatorna-blokkoló, az ACE-gátló vagy a tiaziddiuretikum a CV események előfordulását?

Végeredmény

A magas vérnyomásban szenvedő betegeknél a klórtalidon, az amlodipin és a lizinopril hasonlóan teljesített a halálos kardiovaszkuláris és a nem halálos MI tekintetében.

Főbb pontok

A magas vérnyomás számos betegség, köztük a kardiovaszkuláris szívinfarktus egyik fő kockázati tényezője. A CAD végpontok megelőzésére szolgáló antihipertenzívumok optimális megválasztása nem volt egyértelmű. A 2002-ben publikált Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) azt próbálta meghatározni, hogy a négy antihipertenzív szer közül melyik antihipertenzív szer teljesít a legjobban a halálos kimenetelű CAD és a nem halálos kimenetelű MI szempontjából. A vizsgálatba 33 357 ≥55 éves, magas vérnyomással és legalább egy CAD kockázati tényezővel rendelkező résztvevőt vontak be. A vizsgált gyógyszert bevezették, és a vérnyomáscélok elérése érdekében további, nyíltan megválasztott szereket adtak hozzá. A pragmatikus ALLHAT megállapította, hogy az amlodipinhez képest a klórtalidon hasonlóan teljesített a CAD általános előfordulásának csökkentésében, de csökkentette a HF előfordulását. A lisinoprilhez képest a klórtalidon 10%-kal csökkentette a CAD, 15%-kal a stroke, 19%-kal a HF és 11%-kal az angina pectoris mértékét. A doxazozin-kart idő előtt leállították, mert az időközi elemzés során a klórtalidonhoz képest jelentősen megnövekedett a HF kockázata. Az ALLHAT-ot követően a tiazidokat széles körben alkalmazták az esszenciális hipertónia első vonalbeli szereként.

Míg az ALLHAT a klórtalidont vizsgálta, a rokon tiazid hidroklorotiazid (HCTZ) az USA-ban a hipertónia leggyakrabban felírt vízhajtója. Ez nagyrészt olyan dolgokkal függ össze, mint a gyógyszer ára, elérhetősége, mellékhatásprofilja és az a feltételezés, hogy a klortalidon előnyei osztályhatást jelentenek a tiazidok között. Kevés közvetlen bizonyíték van azonban arra, hogy a HCTZ kifejezetten csökkenti a CVD előfordulását a hipertóniás egyének körében. Van némi bizonyíték arra, hogy a HCTZ rosszabb 24 órás vérnyomáskontrollt biztosít, mint a klórtalidon. Ezenkívül az MRFIT vizsgálat (1990) módosította a protokollt, és a HCTZ helyett a klórtalidonra terjedt ki, mivel a HCTZ esetében nem volt szignifikáns tendencia a rosszabb kimenetelre. A 2017. évi ACC/AHA hipertónia-irányelvek mostantól a klórtalidon az előnyben részesített diuretikum.

Az irányelvek

2017 ACC AHA AAPA ABC ACPM AGS APhA ASH ASPC NMA PCNA Hipertónia (2017, adaptálva)

• A vérnyomás-tartományok új definíciói: A normál vérnyomás <120/<80, az emelkedett vérnyomás 120-129/<80, az 1. stádiumú HTN 130-139/80-89, a 2. stádiumú HTN ≥140/≥90 mm Hg
• Antihipertenzív gyógyszerek alkalmazása, ha a korábbi klinikai CVD vagy a 10 éves ASCVD kockázati pontszám ≥10% és a vérnyomás ≥130/≥80 mm Hg (COR I, LOE A az SBP-re és C-EO a DBP-re)
• Használjon vérnyomáscsökkentő gyógyszereket, ha nincs korábbi klinikai CVD és a 10 éves ASCVD kockázati pontszám <10% és a vérnyomás ≥140/≥90 mm Hg (COR I, LOE C-LD)
• Az első vonalbeli szerek közé tartoznak a tiazid diuretikumok (előnyben részesül a klórtalidon), a CCB-k és az ACE-gátlók vagy ARB-k (COR I, LOE A)
  • Két különböző osztályba tartozó első vonalbeli szer kezdeti alkalmazása ajánlott, ha 2. stádiumú HTN és az átlagos vérnyomás >20/10 mm Hg a célérték felett van (COR I, LOE C-EO)
  • Egy első vonalbeli szer kezdeti alkalmazása indokolt, ha a HTN 1. stádiumban van és a cél vérnyomás <130/80 mm Hg (COR IIa, LOE C-EO)
• Speciális populációs ajánlások:
  • A CKD vagy HF nélküli fekete felnőttek körében a kezdeti kezelésnek tiaziddal vagy CCB-vel kell történnie (COR I, LOE B-R)
    • A fekete felnőtteknek valószínűleg ≥2 szerre van szükségük a vérnyomás <130/90 mm Hg eléréséhez (COR I, LOE C-LD)
  • Életkor ≥65
    • Közösségben élők – Az SBP-t <130 mm Hg-ra kell kezelni (COR I, LOE A)
    • Nagy a társbetegségek terhe és korlátozott a várható élettartam – Figyelembe kell venni a beteg preferenciáit és csapat alapú megközelítést kell alkalmazni a vérnyomáscsökkentés intenzitásának és a vérnyomáscsökkentők kiválasztásának eldöntéséhez (COR IIa, LOE C-EO)
  • Stabil CAD – Kezelés a vérnyomáscél <130/80 mm Hg eléréséig (COR I, LOE B-R az SBP-re és C-EO a DBP-re)
    • Előnyben részesített gyógyszerek a bevált béta-blokkolók, ACE-gátlók vagy ARB-k kényszerítő okokból (korábbi MI, stabil angina), kiegészítve más gyógyszerekkel, beleértve a dihidropiridin-CCB-ket (különösen angina esetén; COR I, LOE B-NR), tiazid diuretikumok és/vagy mineralokortikoid receptor antagonisták szükség szerint (COR I, LE B-R az SBP-re és C-ED a DBP-re)
  • Előző stroke vagy TIA- Az indexes eseményt követő néhány napon belül újra kell kezdeni vagy kezdeményezni a vérnyomáscsökkentőket (COR I, LOE A az újraindításhoz; COR I, LOE B-R a kezdeményezéshez, ha a vérnyomás >140/90); a <130/80 vérnyomáscél ésszerű lehet (COR IIb, LOE B-R)
    • Ha a kórtörténetben nem szerepel HTN és a vérnyomás <140/90, az antihipertenzívumok hasznossága nem jól megalapozott (COR IIb, LOE C-LD)
    • Ha lacunaris infarktus, a cél SBP <130 mm Hg lehet megfelelő (COR IIb, LOE B-R)
    • A preferált szerek a tiazid diuretikumok, ACE-gátló vagy ARB, vagy tiazid+ACE-gátló kombinációja (COR I, LOE A)
  • CKD – Kezelés a vérnyomáscél <130/80 mm Hg elérésére (COR I, LOE B-R az SBP-re és C-EO a DBP-re)
    • Ha CKD ≥III stádium vagy I vagy II stádium, albuminuria ≥300 mg/nap vagy ≥300 mg/g alb:Creat, ACE-gátlóval (COR IIa, LOE B-R) vagy ARB-vel (COR IIb, LOE C-EO) való kezelés indokolt a vesebetegség progressziójának lassítása érdekében
    • Ha veseátültetés, akkor célszerű a vérnyomás <130/80 mm Hg (COR IIa, LOE B-NR az SBP-re és C-EO a DBP-re), kalciumantagonista választása a GFR és a vese túlélésének javítása érdekében (COR IIa, LOE B-R)
  • DM – A vérnyomáscél <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R az SBP-re és C-EO a DBP-re)
    • Bármilyen első vonalbeli gyógyszer hatékony (COR I, LOE A), de fontolja meg az ACE-gátlók és ARB-k alkalmazását albuminuria esetén (COR IIb, LOE B-NR)
  • PAD – Kezelje hasonlóan, mint a magas vérnyomásos és PAD nélküli betegeket (COR I, LOE B-NR)
  • Fokozott kockázat a HF kialakulására – Kezelés <130/80-ig (COR I, LOE B-R az SBP-re és C-EO a DBP-re)
  • HFrEF – Kezelés célzott gyógyszeres terápiával (e.g., bevált béta-blokkolók, ACE-gátlók vagy ARB-k stb.) célzottan a vérnyomás <130/80 mm Hg (COR I, LOE C-EO)
    • Ne alkalmazzon nem-dihidropiridin CCB-ket (COR III, LOE B)
  • HFpEF és volumentúlterhelés – Használjon diuretikumokat a HTN szabályozására (COR I, LOE C-EO)
    • Ha tartós HTN és kezelt volumentúlterhelés, használjon ACE-gátlókat vagy ARB-ket és béta-blokkolókat az SBP <130 mm Hg eléréséhez (COR I, LOE C-LD)

Tervezet

• Multicentrikus, kettős vak, párhuzamos csoportos, randomizált kontrollált vizsgálat
• N=42,418
  • Klortalidon (n=15,255)
  • Amlodipin (n=9,048)
  • Lisinopril (n=9,054)
  • Doxazozin (n=9,061)
• Beállítás: 623 központ az Egyesült Államokban, Kanadában, Puerto Ricóban és az Amerikai Virgin-szigeteken
• Beiratkozás: 1994-1998
• Átlagos követési idő: 4,9 év
• Elemzés: Beválasztási kritériumok
  • Életkor ≥55 év
  • 1. vagy 2. stádiumú HTN ≥1 további CV kockázati tényezővel:
    • Korábbi (>6 hónap) MI vagy stroke
    • LVH EKG-n vagy echón
    • T2DM
    • Jelenlegi dohányzás
    • HDL <35 mg/dl
    • Egyéb atheroscleroticus dokumentációja. CVD

  Kizáró kritériumok

  • Tüneti HF
  • LVEF <35%

  Bázisjellemzők

  A klórtalidon csoportból származik. A csoportok hasonlóak voltak, kivéve, ahol ez nem szerepel.

  Demográfiai adatok:

  • Életkor: 66,9 év; 57,6% ≥65 év
  • Faj és etnikai hovatartozás:
    • Fehér, nem spanyolajkú: 47.2%
    • Fekete, nem spanyolajkú: 31,9%
    • Fehér spanyolajkú: 12,5%
    • Fekete spanyolajkú: 3,3%
    • Egyéb: 5,1%
  • Nők: 47,0%
  • Iskolai végzettség: Korábbi vérnyomáscsökkentő szerek: 11,0 év
  • Korábbi vérnyomáscsökkentő szerek: 11,0 év
  • Korábbi vérnyomáscsökkentő szerek: 11,0 év
  • Korábbi vérnyomáscsökkentő szerek 90,2%

  Egészségügyi adatok:

  • Vérnyomás: 146/84 mmHg
  • Dohányzó: 21,9%
  • Atheroscleroticus CVD: 51,8%
    • MI vagy CVA: 23,5%
    • Koronária revaszkularizáció: 13,0%
    • Egyéb ateroszklerotikus CVD: 23,6%
    • ST depresszió vagy TWI: 10,4%
  • T2DM: 36,2%
  • HDL <35 mg/dl: 11,8%
  • LVH EKG szerint: 16,2%
  • LVH echokardiogram szerint: 4,6%
  • CAD: 26,0% (klórtalidon) vs. 24,5% (amlodipin) vs. 25,3% (lizinopril), P=0,03
  • BMI: 29,2 kg/m2
  • Gyógyszerek:
    • ASA: ASA: 35,6%
    • Ösztrogénpótló kezelésben részesülő nők: 17.8%

  Eljárások

  • Véletlenszerűen klórtalidon, amlodipin vagy lisinopril
  • A résztvevők a randomizált vizsgálati gyógyszer beadásáig folytatták bármely korábbi vérnyomáscsökkentő gyógyszerüket, ekkor abbahagyták minden korábbi gyógyszer szedését
  • A cél vérnyomás <140/90 mmHg eléréséig:
    • 1. lépés: a kijelölt vizsgálati gyógyszer titrálása
      • 12.5-25 mg/nap a klórtalidon esetében
      • 2.5-10 mg/d az amlodipin esetében
      • 10-40 mg/d a lizinopril esetében
    • 2. lépés: nyitott szerek (atenolol, klonidin vagy reserpin) vagy az 1. lépés nyitott gyógyszercsoportjainak alacsony dózisai
      • 25-100 mg/d atenolol
      • 0.05-0,2 mg/d reserpin
      • 0,1-0,3 mg BID klonidin
    • 3. lépés: 25-100 mg BID hidralazin hozzáadása

  Eredmények

  Az összehasonlítás a klórtalidon vs. amlodipin vs. lisinopril. A doxazozin kar korán befejeződött és nem szerepelt az elemzésben.

  Elsődleges eredmények

  Halálos kórkép vagy nem halálos MI 6 év múlva 11,5% vs. 11,3% vs. 11,4% (P=NS)

  Szekunder eredmények

  Összmortalitás 17.3% vs. 16,8% vs. 17,2% (P=NS) Kombinált CAD (koszorúér revaszkularizáció vagy kórházi kezeléssel járó angina pectoris) 19,9% vs. 19,9% vs. 20,8% (P=NS) Stroke 5,6% vs. 5,4% vs. 6,3% Amlodipin vs. klórtalidon: RR 0,93 (95% CI 0,82-1,06; P=0,28) Lisinopril vs. klortalidon: RR 1,15 (95% CI 1,02-1,30; P=0,02) CAD, stroke, kórházi kezelés nélküli angina pectoris, HF vagy PAD 30,9% vs. 32% vs. 33,3% Amlodipin vs. klortalidon: RR 1,04 (95% CI 0,99-1,09; P=0,12) Lisinopril vs. klortalidon: (95% CI 1,05-1,16; P<0,001) ESRD 1,8% vs. 2,1% vs. 1,12% (P=NS) Rák 9,7% vs. 10,0% vs. 9,9% (P=NS) GI vérzés 8,8% vs. 8,0% vs. 9.6% (P=NS)

  Kiegészítő eredmények

  A másodlagos eredmények összetevőinek teljes listáját lásd az 5. táblázatban a 2990. oldalon.

  HF 7,7% vs. 10,2% vs. 8,7% Amlodipin vs. klórtalidon: RR 1,38 (95% CI 1,24-1,52; P<0,001) Lisinopril vs. klortalidon: RR 1,19 (95% CI 1,07-1,31; P<0,001) Angina 12,1% vs. 12,6% vs. 13,6% Amlodipin vs. klortalidon: RR 1,02 (95% CI 0,94-1,10; P=0,67) Lisinopril vs. klortalidon: RR 1,11 (95% CI 1,03-1,20; P=0,01) Koronária revaszkularizációk 9,2% vs. 10,0% vs. 10,2% Amlodipin vs. klortalidon: RR 1,09 (95% CI 1,00-1,20; P=0,06) Lisinopril vs. klortalidon: RR 1,10 (95% CI 1,00-1,21; P=0,05)

  Alcsoportelemzés

  Klortalidon vs. amlodipin A kimenetel konzisztens volt a résztvevők minden alcsoportjában: életkor, nem, faj, cukorbetegség. Lisinopril vs. klortalidon A résztvevők következő alcsoportjai esetében a kimenetek konzisztensek voltak: életkor, nem, cukorbetegség.

  Mellékhatások

  Angioödéma 0,1% vs. <0,1% vs. 0,4% (P<0,001) Hypokalaemia 8,5% vs. 1,9% vs. 0,8% (P<0,001) Nem cukorbetegek ≥126mg/dl kiindulási éhomi glükózzal 11,6% vs. 9,8% vs. 8,1% (P<0.001)

  Kritikák

  • Nem volt béta-blokkoló kar, amelyet akkoriban általában vérnyomáscsökkentőként alkalmaztak
  • A lépcsőzetes terápiás séma bizonyos karokban rosszul tolerált vérnyomáscsökkentőket vezethetett be, ami torzíthatta az eredményeket
  • A résztvevők nagy részének sóérzékeny magas vérnyomása lehetett, ami a diuretikumos kar felé tolhatta az előnyöket

  Finanszírozás

  A National Heart, Lung, and Blood Institute támogatásával, a Pfizer további finanszírozásával. A gyógyszereket a Pfizer (amlodipin, doxazozin), az AstraZeneca (atenolol, lisinopril) és a Bristol-Myers Squibb (pravastatin) biztosította.

  További olvasmány

  1. Ernst ME, et al. “Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure”. Hypertension (2006)47;3:352-358.
  2. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. “Mortality after 10 1/2 years for hypertensive participants in the Multiple Risk Factor Intervention Trial.” (Halálozás a Multiple Risk Factor Intervention Trial 10 1/2 év után). Circulation 82.5 (1990): 1616-1628.
  3. Whelton PK et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertonia 2017. :.
  4. Yarows SA & Long-term cardiovascular consequences of diuretics vs calcium channel blockers vs angiotensin-converting enzyme inhibitors. JAMA 2003. 289:2068-9; szerzői válasz 2069-70.
  5. Houghton JL & Long-term cardiovascular consequences of diuretics vs calcium channel blockers vs angiotensin-converting enzyme inhibitors. JAMA 2003. 289:2066; szerzői válasz 2069-70.