Il dottor William Coley e la regressione tumorale: un posto nella storia o nel futuro | Postgraduate Medical Journal

Sistema immunitario e malattie

Risposta immunitaria febbrile

Come già detto, Coley affermava che l’induzione della febbre era un aspetto chiave del suo trattamento. Infatti, ha osservato che una forte reazione febbrile era il sintomo più associato alla regressione del tumore. Uno studio retrospettivo su pazienti con sarcomi inoperabili dei tessuti molli trattati con il vaccino di Coley ha riscontrato una sopravvivenza superiore a cinque anni nei pazienti la cui febbre aveva una media di 38-40°C, rispetto a quelli che avevano poca o nessuna febbre (<38°C) durante il trattamento (60% contro 20%).52

Con l’attuale uso diffuso di antibiotici per trattare le infezioni e antipiretici per “gestire” i sintomi di un’infezione, il ruolo critico svolto dalla febbre è spesso trascurato. Nei contesti ospedalieri, la febbre è spesso soppressa come una questione di routine.53,54 Molti testi moderni di immunologia fanno poca menzione della febbre,55-57 e possono ignorarla come “insignificante “55 o riferirsi ad essa come un “mistero”.56 La risposta immunitaria febbrile è irrilevante per l’esito di un’infezione?

Storicamente, la febbre non era solo considerata benefica, ma era attivamente incoraggiata. Per esempio, i nativi americani erano noti per trattare le malattie febbrili acute con bagni di sudore.58 In Nord Africa, è stato osservato che le febbri venivano trattate con sudorazione indotta da sabbia calda o bagni di acqua calda.58 Allo stesso modo, il grande storico della medicina Celso (I secolo d.C.) descriveva come i pazienti con malattie febbrili sarebbero stati “ben coperti per eccitare allo stesso tempo un calore violento e la sete”.58 Tali pratiche, curiosamente, avrebbero rafforzato la risposta immunitaria all’infezione in quanto riduce la notevole quantità di energia spesa per generare e mantenere la febbre. Alla fine del 1800, gli studi meticolosi di Carl Wunderlich sulle malattie febbrili (oltre un milione di osservazioni) dimostrarono il valore diagnostico e prognostico delle osservazioni continue della temperatura.59 Egli concluse anche che l’intensità della febbre era una misura affidabile della gravità della malattia, sottolineando la sua importanza nella lotta contro la malattia. Studi recenti supportano le sue osservazioni,60-62 anche se la capacità di montare la febbre in risposta all’infezione è diminuita negli anziani.63-65

In questo secolo passato, il premio Nobel per la medicina del 1927 fu assegnato a Julius Wagner-Jauregg per aver ideato una geniale terapia della febbre per la demenza paralitica (cioè la neurosifilide). Sorprendentemente, o forse non così sorprendentemente, la sua scoperta avventizia sorse in modo analogo a quella di Coley. Come psichiatra appena praticante nel 1883, osservò una paziente che si riprese “spontaneamente” da una grave malattia mentale dopo un attacco di erisipela.66 Desideroso di saperne di più su questa inaspettata coincidenza, intraprese una revisione completa ed esplorativa della letteratura.67 Scoprì che la remissione spontanea delle psicosi era stata riportata dopo un ampio spettro di malattie febbrili. Spesso le remissioni erano temporanee, anche se le guarigioni riportate non erano eccezionali. A differenza di Coley che inizialmente usava batteri vivi, Wagner-Jauregg iniziò a sperimentare derivati di batteri uccisi (tubercolina e più tardi stafilococchi) nel trattamento della neurosifilide, ma fu insoddisfatto della reazione a questi agenti. Tuttavia, notò che il trattamento era più efficace quando interveniva qualche malattia febbrile.68 Modificò allora il suo trattamento iniettando ai pazienti la malaria terziaria (associata a febbri ricorrenti), che poteva essere controllata fino a un certo punto con chinino e arsenicali. A causa della natura intricata del trattamento, i tassi di guarigione erano variabili. Le remissioni nella misura in cui i pazienti erano in grado di tornare al lavoro erano nell’ordine del 55%-65%.69 La mortalità lorda variava dall’1% al 10%,69-71 e circa la metà era dovuta alla neurosifilide.70 Non trattata, la morte si verificava generalmente entro diversi anni dalla diagnosi di demenza paralitica.72 Decine di migliaia di pazienti furono infine trattati in questo modo prima che la penicillina diventasse di uso comune.73 A proposito dei suoi sforzi per utilizzare un agente infettivo come trattamento per la neurosifilide, Wagner-Jauregg affermò: “Abbiamo ascoltato la natura; abbiamo cercato di imitare il metodo con cui la natura stessa produce le cure”.74

La febbre è infatti una risposta fisiologica altamente conservata agli stimoli infettivi. È più di un semplice aumento della temperatura corporea e non è analoga all’ipertermia (cioè l’aumento di temperatura ottenuto meccanicamente). L’ipertermia, sempre più applicata in combinazione con la radioterapia e la chemioterapia,75 è stata di uso limitato perché manca degli effetti sistemici ottenuti con il vaccino di Coley. A differenza dell’ipertermia, la febbre è accompagnata da diversi cambiamenti immunologici; in particolare, i tassi di reazione biochimica aumentano e la proliferazione, la maturazione e l’attivazione dei leucociti sono potenziate.76,77 La termogenesi febbrile (per esempio, brividi, ecc.) è associata a un aumento del tasso metabolico di 2-3 volte, mentre il mantenimento della febbre è stato associato a un aumento del 30%-50% del tasso metabolico.78,79 Quindi, a causa del notevole dispendio energetico richiesto per una risposta immunitaria febbrile (per esempio, aumento della frequenza cardiaca, del consumo di ossigeno e del metabolismo), è improbabile che tale risposta si conservi a meno che non abbia un considerevole valore adattativo.79 Anche gli animali che non possono generare la febbre (per esempio, pesci, anfibi, rettili) mostrano un comportamento di ricerca del calore durante un’infezione.80 Inoltre, questo comportamento di ricerca del calore negli animali infetti corrisponde a una sopravvivenza significativamente migliore rispetto agli animali a cui tale comportamento è impedito.81 Allo stesso modo, negli animali che possono generare febbre durante l’infezione, come i mammiferi, la somministrazione di antipiretici compromette la clearance del patogeno e riduce la sopravvivenza rispetto agli animali non trattati.82-89

Gli studi umani condotti in questo settore forniscono un supporto simile al concetto che la febbre aumenta la difesa dell’ospite contro le infezioni. Per esempio, studi retrospettivi hanno rilevato che l’incidenza e la gravità della paralisi dopo un’infezione da poliomielite erano più gravi nei bambini che avevano ricevuto antipiretici.90 Un altro studio, su bambini affetti da malaria, ha rilevato che la terapia con farmaci antipiretici comprometteva significativamente la clearance plasmatica del parassita malarico rispetto ai soggetti non trattati.91 Studi su bambini affetti da varicella92 e infezioni delle vie respiratorie superiori93 hanno rilevato che l’uso di antipiretici era associato a una maggiore durata e gravità della malattia. In studi in cui i soggetti venivano infettati sperimentalmente con il rinovirus, l’uso di antipiretici era associato ad un aumento dello spargimento virale,94 dei segni e sintomi nasali,95 e della durata della malattia,95 mentre le risposte anticorpali erano ridotte.95 Nei soggetti infettati sperimentalmente con l’influenza A e Shigella sonnei, la terapia antipiretica era associata ad un aumento significativo della durata della malattia.96 Infine, diversi rapporti hanno suggerito un’associazione tra l’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei e la progressione delle infezioni streptococciche invasive, in particolare la fascite necrotizzante,97-99 e la comparsa di empiema dopo la polmonite nei bambini.100

Un’osservazione inaspettata di Coley fu l’effetto salutare della febbre sul dolore da cancro.5 Questa proprietà benefica era stata osservata da altri in associazione con la regressione tumorale indotta dalle infezioni.23,101-104 Infatti, i pazienti spesso riducevano o interrompevano l’uso di farmaci antidolorifici narcotici durante il trattamento. Questo fenomeno sembra essere indipendente dalla regressione tumorale, poiché spesso si verificava immediatamente dopo l’iniezione del vaccino, precedendo tali regressioni. Lagueux, dopo molti anni di esperienza nell’uso del vaccino di Coley, commentò che “il dolore scompariva sempre dopo le prime iniezioni”.5 In realtà, questo notevole effetto analgesico è stato notato da tempo. La ben nota descrizione dell’infiammazione da parte di Celso è seguita da un’osservazione largamente sottovalutata sui benefici della febbre: “Ora i segni di un’infiammazione sono quattro: rossore e gonfiore con calore e dolore … se c’è dolore senza infiammazione, non si deve mettere niente: perché la febbre attuale dissolverà subito il dolore”.105

Meccanismi di soppressione del tumore

Le pubblicazioni di Coley sulla regressione del cancro associata al suo vaccino batterico misto hanno stimolato altri ad esplorare i meccanismi alla base di questo fenomeno. In particolare, i ricercatori si sforzarono di identificare la componente “attiva” del vaccino di Coley.106,107 Questo portò anche ad indagini per determinare quali fattori dell’ospite prodotti in risposta al vaccino potessero indurre la regressione del tumore. Citochine come il fattore di necrosi tumorale (TNF), le interleuchine e gli interferoni furono considerati come possibilità.108-110 Tuttavia, la risposta è molto più complessa che attribuire la risposta a questo o quel fattore. Qualsiasi risposta immunitaria agli agenti patogeni è associata a una moltitudine di cascate di citochine, che a loro volta innescano altre cascate e una diversità di risposte cellulari. Questa cascata immunitaria è stata prontamente evocata attraverso l’uso del vaccino batterico grezzo di Coley, ma difficile da riprodurre con una terapia a base di singole citochine. Per esempio, il trattamento più efficace per il cancro superficiale della vescica,111 bacillo Calmette-Guerin (BCG), è attualmente l’unico vaccino batterico convenzionale in uso. A differenza del trattamento di Coley, il BCG non viene somministrato con l’intento di indurre la febbre. Inoltre, il vaccino BCG contiene un ceppo vivo attenuato di batteri (Mycobacterium bovis), e quindi, deve necessariamente essere usato con più cautela per evitare infezioni disseminate.112,113 Tuttavia, in modo simile all’approccio di Coley, il vaccino viene applicato direttamente alla sede del tumore e corsi ripetuti dopo la terapia iniziale (come Coley ha riconosciuto più di 100 anni fa)4 riducono le recidive.114 Dopo la somministrazione intravescicale di questo vaccino, un’ampia gamma di citochine diventa rilevabile nelle urine, tra cui interleuchina (IL)-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, interferone-γ, proteina inducibile interferone-γ-10, fattore stimolante le colonie di macrofagi e TNF-α.115-121 Molte altre citochine vengono aumentate, altre diminuite, in misura variabile nel corso del trattamento; tuttavia, questo illustra il punto che le singole citochine immunomodulanti sono in realtà solo una piccola sfaccettatura di questa complessa risposta immunologica all’infezione e, di conseguenza, alla regressione del tumore. Così, diventa chiaro perché l’efficacia del BCG è limitata al cancro della vescica superficiale. Il calore e l’attivazione immunitaria associati all’infiammazione locale sono analoghi a una risposta febbrile sistemica in scala ridotta, e di conseguenza questa risposta locale è efficace solo nella regione immediata in cui si verifica. Per colpire il cancro invasivo, è necessaria una risposta sistemica, anche se una tale strategia sarebbe senza dubbio pericolosa poiché il BCG è un vaccino vivo.

Alcuni aspetti interessanti della regressione spontanea includono sia l’ampia diversità di organismi che sono stati osservati in associazione con questo fenomeno (per esempio, patogeni batterici, fungini, virali e protozoi) sia la velocità alla quale questa reazione può avvenire.8,10,11,50,122 È stato proposto che la risposta immunitaria cellulo-mediata (cioè di tipo 1), piuttosto che la risposta umorale (cioè di tipo 2), sia un mediatore chiave della regressione del cancro.123 Tuttavia, molti dei casi di regressione spontanea e di inibizione del tumore negli studi sugli animali riguardano infezioni che suscitano una risposta immunitaria umorale (per esempio, aspergillo,50 malaria,11 trichinella,124 tripanosoma125). Inoltre, mentre la regressione del tumore è stata spesso notata entro poche ore dall’iniezione del tumore con il vaccino di Coley,5 le risposte immunitarie adattative primarie sono spesso ritardate da diversi giorni a una settimana.126 Infatti, l’esperienza di Coley5,15 e una valutazione esplorativa di casi di regressione spontanea8,10,11 supportano il concetto che la regressione del tumore stimolata dall’infezione generalmente risulta da una risposta immunitaria innata “non specifica”. Nei casi in cui la regressione era parziale e la fase acuta o febbrile dell’infezione si è placata, il tumore residuo generalmente ricresceva.11 Allo stesso modo, se l’infezione si ripresenta o viene reintrodotta, la regressione del tumore può procedere come prima.10,11 Coley ha dichiarato che le iniezioni giornaliere dovrebbero essere date, se il paziente può sopportarlo, come la sospensione del vaccino anche per pochi giorni sarebbe spesso portare alla ricrescita del tumore residuo15 – suggerendo nuovamente che l’immunità specifica antitumorale non era un meccanismo primario di questo vaccino. Un importante mediatore della risposta immunitaria innata è la famiglia dei recettori Toll-like, espressi principalmente sui macrofagi e sulle cellule dendritiche.127 Questi recettori guidano sia il corso della risposta difensiva innata, sia la risposta riparativa. Sembrerebbe che la complessità antigenica del vaccino di Coley sia stata inavvertitamente un fattore importante nel suo successo, poiché ha innescato molti recettori Toll-like essenziali per una risposta difensiva.

Le osservazioni che un ampio spettro di agenti patogeni può indurre la regressione dei tumori suggeriscono che ci sono alcune caratteristiche unificanti della risposta immunitaria innata responsabili di questo fenomeno. Il sistema immunitario ha un importante doppio ruolo nel mantenere l’integrità dell’ospite. Il sistema immunitario è principalmente riconosciuto per il suo ruolo nella difesa contro gli agenti patogeni stranieri; tuttavia, svolge un ruolo altrettanto importante nella riparazione dei tessuti. Durante la guarigione della ferita, i leucociti sono attivamente impegnati nella degradazione della matrice, nella produzione di fattori di crescita e nell’induzione di nuovi vasi sanguigni e linfatici.8,128-131 Se la ferita è sterile, le funzioni difensive citotossiche non si attivano.

Un tumore, tuttavia, essendo in parte “self” e in parte “foreign”, può suscitare una risposta riparativa che promuove la crescita da parte dei leucociti intratumorali.8 Basandoci sui risultati delle nostre precedenti ricerche sui tumori umani,128,132,133 abbiamo ideato un modello di questa dualità di funzioni, illustrando come il sistema immunitario possa potenziare o inibire la crescita tumorale (fig. 1). Come le ferite, i tumori in espansione rilasciano chemochine e altre citochine che attraggono i leucociti e segnalano che sono necessari maggiori livelli di ossigeno e nutrienti.8,134 In questo modo, si genera una risposta riparativa aberrante e dannosa, in cui il sistema immunitario essenzialmente sostiene la crescita tumorale.128,135 I leucociti, in particolare i macrofagi, sono presenti in gran numero in molti tumori in rapida crescita.8,128,132 I macrofagi sono fagociti versatili e resistenti, capaci di una sopravvivenza prolungata nell’ambiente acido della ferita.136 Inoltre, i macrofagi contribuiscono alla produzione, alla mobilitazione, all’attivazione e alla regolazione di tutte le cellule immunitarie.137 Ci sono persino prove che i monociti/macrofagi possono differenziarsi in cellule progenitrici endoteliali138,139 e fibroblasti.128,129 È interessante notare che è stato dimostrato che i fibroblasti derivati dal tumore stimolano le cellule tumorali in vitro, un effetto non osservato con i fibroblasti del tessuto normale.140 Pertanto, i macrofagi possono svolgere un ruolo fondamentale nella formazione dello stroma tumorale. Inoltre, i macrofagi sono abbondanti nelle aree di proliferazione delle cellule tumorali, dove la prova dell’uccisione delle cellule tumorali indotta dai macrofagi è rara o assente.136

Coley osservò reazioni più intense nei tumori altamente vascolarizzati.15 In questi tumori, si verificò una rapida degenerazione, spesso con la formazione di sloughs. Egli notò anche che i tumori meno vascolari, al contrario, regredivano più spesso attraverso un lento assorbimento senza rottura o slough. La natura tortuosa e fragile della vascolarizzazione tumorale rispetto ai vasi ordinari141 la rende più suscettibile al collasso febbrile immunostimolato, con conseguente necrosi emorragica della massa tumorale dipendente. La contemporanea sospensione delle funzioni riparative immunitarie contrasta anche la crescita del tumore (fig. 1).8 Per esempio, i macrofagi secernono un’ampia gamma di fattori, alcuni dei quali stimolano lo sviluppo dei vasi sanguigni e linfatici (per esempio, fattore di crescita derivato dalle piastrine, fattore di crescita endoteliale vascolare-A, -B, -C, -D).131,142,143 Un passaggio alla modalità difensiva riduce la produzione di questi fattori. Un ultimo fattore chiave che contribuisce alla regressione del tumore coinvolge l’uccisione diretta delle cellule tumorali da parte dei macrofagi (per esempio, la produzione di metaboliti reattivi dell’ossigeno e dell’azoto). Il fatto che i macrofagi esprimano recettori Toll-like coinvolti sia nella difesa che nella riparazione sottolinea il delicato equilibrio che esiste tra la crescita e la regressione tumorale mediata dal sistema immunitario. Così, la presenza di ipossia o necrosi in un tumore altrimenti sterile può indurre il rilascio di fattori che stimolano la crescita tumorale; mentre l’introduzione del vaccino di Coley, o di altri prodotti batterici, virali o fungini, può spostare l’equilibrio verso una risposta immunitaria difensiva (fig 1).

C’è spesso confusione in letteratura su ciò che costituisce una risposta immunitaria e ciò che costituisce un effetto collaterale. Per esempio, in una revisione sull’interferone-α ad alte dosi per il trattamento del melanoma, si afferma che i sintomi simil-influenzali associati a questa terapia “sono abbastanza gestibili … con antipiretici profilattici … per controllare febbre, mal di testa e mialgia”.144 Quindi, il sistema immunitario viene stimolato da un lato con l’interferone-α, anche se viene soppresso dall’altro con gli antipiretici. Poca considerazione viene data al fatto che questi sintomi simil-influenzali possano migliorare la sopravvivenza del paziente. Sebbene debbano essere evitati gravi effetti avversi, il mancato riconoscimento di aspetti della risposta immunitaria che sono critici per la regressione della malattia contrasta l’efficacia del trattamento. Inoltre, le terapie con singole citochine possono risultare in molte tossicità uniche a causa del fatto che tali trattamenti presentano una sfida innaturale. Anche se il regime di vaccino e trattamento di Coley non era privo di sintomi avversi, è fondamentale capire che i sintomi derivanti da questa forma di trattamento (per esempio, brividi, febbre, affaticamento, ecc) sono normali risposte adattative all’immunostimolazione e facilitano la regressione della malattia. Inoltre, l’effetto benefico di questo regime sul dolore da cancro avrebbe un duplice vantaggio: la soppressione del dolore porta anche a un uso ridotto di agenti che inibiscono aspetti chiave della risposta immunitaria, come gli antipiretici145 e gli oppioidi.146,147

Un ultimo punto riguarda l’influenza paradossale delle infezioni acute e croniche sulla formazione dei tumori. È ormai assodato che alcuni tumori maligni insorgono in associazione con infezioni croniche di un tipo o di un altro. Helicobacter pylori e cancro gastrico, Schistosoma haematobium e cancro della vescica, e papilloma virus umano e cancro della cervice sono alcuni esempi. Queste malattie infettive generalmente affliggono l’organo in cui il cancro si sviluppa successivamente. Tuttavia, a differenza della risposta febbrile acuta, un’infezione cronica rappresenta generalmente una risposta immunitaria fallita alla malattia, e sono stati scoperti molti meccanismi per spiegare il ruolo infettivo nella promozione del tumore.148 Tuttavia, anche le infezioni croniche possono avere periodi temporanei di beneficio come durante una ricaduta acuta o una malattia concomitante.8,149