アルフェンタニル

アルフェンタニル

アルフェンタニルは、フェンタニルの強力かつ短時間作用型のアナログで、脳と中枢器官に速やかに分布し、さらに遠隔部位に速やかに再分配されます。 フェンタニルの約1/4の効力と1/3の作用時間である。 単回ボーラス注射後、分布容積が減少するため、排泄半減期が著しく短くなる。 脂質溶解度が低いため、血液脳関門の通過が少ない。 脳組織内の濃度は、血漿中の濃度より著しく低い。 麻薬効果の持続時間は、再分配と排泄に支配されているようである。 少量の単回投与では再分配原理が働き、一方、大量の単回ボーラス投与、多回少量ボーラス投与、持続点滴では排泄が効果を決定する。 アルフェンタニルは、肝臓でCYP3A4系の酸化的N-脱アルキル化とO-脱メチル化により代謝される（Yunら、1992）。 薬理学的に不活性な代謝物は尿中に排泄され (Camu et al., 1982)、主な代謝物はノラルフェンタニルである。 アルフェンタニルの代謝は、CYP3A3/4およびCYP3A5によって触媒される（Klees et al.、2005）。 このチトクロームの発現および誘導剤と阻害剤に対する感受性の個人差は、アルフェンタニルの動態とダイナミクスの臨床的変動を説明することができる（Kharasch と Thummel、1993年）。 CYP活性の性差は薬物代謝に影響を与えうるが、Kharaschら（1997）は、若い女性の研究において、月経周期の異なる日におけるアルフェンタニルのクリアランスに違いを見出すことができなかった。 CYP活性の違いは、アルフェンタニルの薬物動態、特にその状況依存的な半減期に著しい影響を与える可能性がある。 Kharaschら（1997b）は、通常、低、高CYP3A4活性を用いて、アルフェンタニルがレミフェンタニル（高CYP3A4活性）またはフェンタニル（低CYP3A4活性）と同様の挙動を示すとコンピューターシミュレーションで仮定した（図6-19）。 アルフェンタニルは血漿中では88％～95％が蛋白結合し、濃度や血液のpHには依存しない。 アルフェンタニルの結合に最も関与する血漿タンパク質は、α1-酸性糖タンパク質である。 成人では、心肺バイパス中およびその後にアルフェンタニルの結合および薬物動態に変化が生じる（Hug, 1984）。 末期の腎不全または肝不全を含む疾患状態は、小児におけるオピオイドのタンパク質結合を変化させる可能性がある。 Davisら（1989b）は、アルフェンタニルの結合特性に対する肝臓疾患と腎臓疾患の影響を研究した。 健康な小児と比較して、腎臓病の患者は、タンパク質結合の有意な減少（89.2 ± 5.4% 対 93.1 ± 3.2%）、α1-酸性糖タンパク質濃度の増加（108.8 ± 44.3 対 71.8 ± 30.）がみられた。7 mg/dL），アルブミン濃度は変化しなかった（3910 ± 754 対 4555 ± 524 mg/dL）。一方，肝疾患患者では，蛋白結合率は有意に低下し（85.9 ± 6.2% 対 93.1 ± 3.2%），α1-酸糖蛋白濃度に変化はなく（65.8 ± 31.8 対 71.8 ± 30.7 mg/dL），アルブミン濃度の低下（3045 ± 1255 対 4555 ± 524 mg/dL）がみられた。 アルフェンタニルの結合は、成人の熱傷患者において研究され、90％から94％のタンパク質結合に増加することが指摘されている（Macfieら、1992年）。 アルフェンタニルは高度に蛋白結合しているため、腎不全または肝不全の患者では、薬物の遊離画分にわずかな変化があっても、薬力学的に著しい影響を及ぼす可能性がある。

アルフェンタニルの薬物動態は、成人と小児で研究されているが、異なる年齢の子供については、限られた情報しかない。 アルフェンタニルの限られた、年齢別の発達薬物動態データは、表6-13に示されている。 Meistelmanら（1987）の研究では、5±1.1歳の小児は31±4歳の若年成人患者と比較して、有意に分布容積が小さく、消失半減期が短いが、クリアランス値は同程度であった。 Gorskey ら（1987）は、3～12 ヵ月の乳児では 1～14 歳の小児と比較して、分布容積、消失半減期、クリアランスに差はないことを指摘した。 一方、Roure ら（1987）は、33±18 ヵ月の小児では、成人と比較して、クリアランス速度および排泄半減期は速いが、分布容積は同程度であると述べている。 Maitre ら（1987）が成人におけるアルフェンタニルの薬物動態の集団研究で指摘したように、小児の研究間の薬物動態プロファイルの違いは、アルフェンタニルの大きな患者間変動に関連している可能性がある。 Davisら（1989a）は、新生児未熟児と年長児におけるアルフェンタニルの単回ボーラスの薬物動態を研究している。 彼らの研究では、新生児未熟児は、かなり長い消失半減期（525 ± 305 対 60 ± 11 分）、遅いクリアランス速度（2.2 ± 2.4 対 5.6 ± 2.4 mL/kg/分）、大きな分布容積（1.0 ± 0.39 対 0.48 ± 0.)であった。19 L/kg）であった（図6-20）。

新生児におけるアルフェンタニルの薬物動態に対する妊娠年齢の影響に関する報告で、Killianら（1990）は早産児と期産児の間でアルフェンタニル動態に変化がないことを指摘した。 Wiestら（1991）は、新生児におけるアルフェンタニルのローディング用量および可変連続注入ルート後の動態を研究した。 ノンコンパートメント解析により、クリアランスレートは3.24 mL/kg/分、分布容積は0.54 L/kg、排泄半減期は4.1時間であることが明らかにされた。 しかし、アルフェンタニルの血漿中濃度と血漿クリアランスの影響を指摘した。

腎不全と肝硬変がアルフェンタニルの動態に及ぼす影響については、成人および小児患者において検討された。 Chauvinら（1987a）は、慢性腎不全の成人患者におけるアルフェンタニルの薬物動態を検討した。 アルフェンタニルのクリアランスと半減期の値は腎不全患者と対照患者で同様であったが、アルフェンタニルの定常分布容積は対照患者より腎不全患者で有意に大きかった。

成人における肝硬変のアルフェンタニル薬物動態への影響はFerrierら（1985）により示された。 肝硬変患者では、対照群と比較して、総血漿クリアランスが低く（1.60 vs 3.06 mL/kg/分）、終末排出半減期が長く（219 vs 97分）、分布容積は同等（0.390 vs 0.355 L/kg）であることが明らかにされた。

成人での研究とは対照的に、肝移植または腎移植のいずれかを受けようとしている胆汁性肝疾患または末期腎臓病の小児におけるアルフェンタニルの薬物動態は、疾患過程の影響を受けないようです（デイビスら(Davis et al.), 1989b). この差が年齢と関係しているのか、それとも病態の根本的な病態生理と関係しているのかは、まだ答えが出ていない。

他の麻薬と同様に、アルフェンタニルは換気反応曲線を右へシフトさせる。 このシフトは用量に依存するが、換気抑制作用は投与後30分から50分までに消失する（Kay and Pleuvry, 1980; Kay and Stephenson, 1980）。

Goldbergら（1992）は、健康成人患者において、患者が容易に覚醒できるにもかかわらず、長期間のアルフェンタニル投与により動脈酸素飽和度と過呼吸呼吸駆動の抑制が時々発生したことを指摘した。 フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニルなどの速効性アヘン剤では、筋硬直が起こることがある。 Pokelaら（1992）は、アルフェンタニル投与後に新生児で硬直が起こることを報告している。

アルフェンタニルの心血管効果は、低用量と高用量の両方の点滴中に評価された（Kay and Pleuvry, 1980; Kay and Stephenson, 1980）。 150mcg/kgの投与量では、心拍数、平均動脈圧、全身血管抵抗が低下することが確認された。 肺毛細管楔入圧、肺血管抵抗、右房圧、肺動脈圧はわずかに上昇した（Kramerら、1983）。

アルフェンタニルによる神経内分泌ストレス反応は、成人において研究されている。 アルフェンタニルは、ストレス反応を不完全に抑制する。 高用量のアルフェンタニルは、バイパスに対するGH、ADH、およびコルチゾールの反応を鈍らせることができる。 エピネフリンおよびノルエピネフリン濃度は、バイパスの開始とともに増加する（Stanley、他、1983；deLange、他、。 Meretoja and Rautiainen (1990)は、1ヶ月から2歳の小児において、フルニトラゼパムの前投薬とアルフェンタニルの20mcg/kgのボーラスと毎分0.5mcg/kgの連続注入が、心臓カテーテルを受けている室温で自発呼吸する患者に十分な鎮静効果を与えたことを指摘した。 これらの患者では、血行動態変数の変化は11％未満であった。

成人では、AusemsとHug（1986）は、さまざまな外科的および麻酔刺激に対するアルフェンタニルのCp50値を定義した（図6-21）。 この成人の血漿中Cp50値を用いて、小児の初期ボーラス速度および点滴速度を推定することができる

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