障害
不安障害と大うつ病
中枢CRF2受容体の不安神経症機能の提案
1つの提案として 中枢性 CRF2 受容体の機能に関する仮説は、CRF1 受容体の活性化によって生じる不安誘発作用を逆調節することによって、抗不安作用を発揮しているというものです Kishimoto et al (2000), Bale and Vale (2004)、Reul and Holsboer (2002)である。 CRF2受容体の活性化が抗不安作用や抗うつ作用を持つという仮説は、以下のような知見から支持されています。 (1) CRF2受容体遺伝子を標的として欠失させたマウスは、実験室ストレスパラダイムに暴露した後、不安および/またはうつ様行動の増加、ならびにACTH放出の誇張を示した Bale et al (2000), Bale and Vale (2003), Coste et al (2000), Kishimoto et al (2000)． 一方、CRF1 受容体のホモ接合体ノックアウトマウスでは、CRF およびストレス誘発性 ACTH 分泌が著しく低下し、不安様行動は認められなかった Bale and Vale (2004), Coste et al (2001a), Heinrichs and Koob (2004)． (2) 選択的 CRF2 受容体拮抗薬である antisauvagine-30 を投与すると、実験動物の不安様行動が増加した Kishimoto et al (2000)． (3) CRF2受容体アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与すると不安様行動が増加した 磯川ら（2003）。 (4) 選択的 CRF2 受容体アゴニスト投与により不安様行動が減少した Valdez et al (2002), Valdez et al (2003), Venihaki et al (2004)．
中枢性CRF2受容体の不安誘発性/抑圧性役割の推定
他の研究では、中枢性CRF2受容体の活性化が不安および抑圧様行動を促進する上で重要な役割を果たすことが示唆されている高橋 (2001), 高橋 (2002), Hammack et al (2002), Amat et al (2004). この仮説は、以下の研究から支持を得ている。 (1) 選択的 CRF2 受容体アゴニストの脳室内投与は不安様行動を増加させた Risbrough et al (2003), Pelleymounter et al (2002), Pelleymounter et al (2004), Valdez et al (2003)． (2) CRF2 受容体拮抗薬の脳室内投与または部位特異的投与により不安様行動を減少させた Risbrough et al (2003), Pelleymounter et al (2002), Bakshi et al (2002), Takahashi et al (2001). (CRF2 受容体アンチセンスオリゴヌクレオチドの部位特異的な中枢投与により不安様行動を抑制した Ho et al (2001). (選択的 CRF2 受容体拮抗薬の脳室内投与により、CRF 誘発性食欲不振行動症候群（運動量減少、凍結行動増加、毛繕い増加、摂食量減少）を回復させた Pelleymounter et al (2000). (5) 選択的 CRF2 受容体拮抗薬の背側皮質核内投与は逃避可能ショック（学習性無力）の行動効果を用量依存的に阻止したが、選択的 CRF1 受容体拮抗薬は効果がなかった Hammack et al (2003b). さらに、選択的 CRF2 受容体アゴニストであるウロコルチン 2 を投与すると、用量依存的に逃避不能ショックに伴う行動変化を引き起こした Hammack ら (2003b) は、CRF2 受容体アゴニストを投与すると、逃避不能ショックに伴う行動変化を引き起こした Hammack ら (2003b) は、逃避不能ショックに伴う行動変化を引き起こした。 CRF1受容体を優先的に活性化すると考えられる低用量のCRFをDRN内に投与すると、ウロコルチン2をDRN内に投与したときに生じる行動上の影響をブロックした Hammack et al (2003a)がある。
Abnormal CRF Receptor Signaling and Human Affective Disorders
以下の疾患または不安な性格特性を持つ個体は、CRFシステムの過活動と関連したマーカーを示す。 大うつ病 Arborelius et al (1999), Keck et al (2004), Gold et al (1986), Zobel et al (2000); パニック障害 Abelson and Curtis (1996a), Abelson and Curtis (1996b), Coplan et al (1998), Wedekind et al (2000), Bandelow et al (2000), Leyton et al (1996); 不利な早期人生経験と関連した感情障害 Heim and Nemeroff (1999), Heim et al (2004), Rasmusson et al (2000); 小児特性不安 Kagan and Snidman (1999); 成人と小児の心的外傷後ストレス障害 (PTSD) Bremner et al (1997), Rasmusson et al (2000) Carrion et al (2002)． 中枢神経系における CRF の過剰分泌と相同脱感作の欠損による CRF1 受容体の感作が、重度のうつ病や不安障害の病態生理に寄与していることが示唆されているが、CRF2 受容体のシグナル伝達異常がヒトの不安障害やうつ病にどのように寄与しているかはほとんど分かっていない。
Cardiovascular Diseases
Agonist-induced activation of cardiac CRF2(b) receptors ischemia/reperfusion injury during cardiomyocytes via ERK1/2-p42/p44 MAP kinase and PI-3 kinase pathway Brar et al (2000), Brar et al (2002a), Brar et al (2002b), Brar et al (2004b)は抗アポトーシス効果と心臓保護効果を及ぼすことが示されている。 CRF2(b)受容体シグナルの心保護作用は、特定のカルシウム非感受性ホスホリパーゼA2酵素の発現低下と、ミトコンドリアのATP感受性内向き整流カリウムチャネルKir6.1のmRNAおよびタンパク質レベルのアップレギュレーションに関連しており、おそらくMEK1機構を介している Lawrence et al (2002b), Lawrence et al (2003). ウロコルチン1によるCRF2受容体の活性化は、MEK1/2機構を介して細胞保護性の熱ショックタンパク質hsp90の発現を誘導することにより、心筋細胞を低酸素／再酸素から保護すると考えられる Brar et al (2002a). 最近、心臓のCRF2（b）受容体を活性化するウロコルチン2を注入すると、心筋症マウスの左心室機能と心拍出量がかなり改善された Bale et al (2003), Bale et al (2004). これらの重要な知見は、選択的CRF2受容体作動薬が急性心筋梗塞やうっ血性心不全の患者の治療に役立つ可能性があることを示唆している。 しかし、PI-3キナーゼとAkt経路を介したCRF2（b）受容体シグナルは、心臓の肥大作用と同時に心臓保護作用を発揮することができるChanalaris et al（2005）。 さらに、拡張型心筋症患者の左心室では、ウロコルチン1の発現が高いことが検出されている Nishikimi et al (2000)。 したがって、高い心保護作用と低い肥大作用を有するCRF2受容体作動薬の開発は、新しい心臓薬物療法につながる可能性がある。
その他の末梢障害
ウロコルチン3は、CRF2受容体機構を介してインスリンやグルカゴンの膵分泌を促進するので、CRF2受容体作動薬は糖尿病の治療において役割を果たす可能性がある。 野生型マウスにソバジンを投与すると萎縮した骨格筋の質量が有意に増加するが、CRF2受容体ノックアウトマウスでは萎縮後の骨格筋の質量が増加しない Hinkle et al (2003). したがって、CRF2受容体作動薬投与は骨格筋の衰弱を回復する上で有益である可能性がある
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