Dr William Coley and tumour regression: a place in history or in the future｜Postgraduate Medical Journal

IMMUNE SYSTEM AND DISEASE

Febrile immune response

前述のように、Coleyは発熱誘発が彼の治療の鍵となると主張した。 実際、彼は強い発熱反応が腫瘍の退縮に最も関連する症状であることを観察している。 Coleyのワクチンで治療した手術不能の軟部肉腫患者のレトロスペクティブ研究では、治療中にほとんど発熱しなかった患者（<38℃）と比較して、発熱が平均38～40℃の患者では、優れた5年生存率を示した（60%対20%）52

感染症の治療のために抗生物質を、感染症状の「管理」に解熱剤が広く使われている現在、発熱が果たす役割は見落とされがちである。 病院では、発熱は日常的に抑制されることが多い53,54。現代の免疫学のテキストの多くは、発熱についてほとんど言及しておらず55-57、「重要ではない」として軽視したり、「謎」として言及することもある56。 同様に、偉大な医学史家であるケルスス（紀元1世紀）は、発熱性疾患の患者が「激しい熱と渇きを同時に起こさせるために、よく覆いをする」方法を紹介しています。 1800年代後半、カール・ヴンダーリヒは、発熱性疾患に関する綿密な研究（100万件以上）により、継続的な体温観察が診断・予後管理に有効であることを実証した59。 最近の研究は、高齢者では感染に反応して発熱する能力が低下しているものの、彼の観察を支持している63-65

この世紀には、麻痺性認知症（つまり、神経梅毒）に対する独創的な発熱療法を考案したユリウス・ワーグナー-ヤウレッジに、1927 年のノーベル医学賞が授与されている。 意外なことに、あるいは意外なことに、彼の発見もコーリーと同じような方法で生まれた。 1883年、精神科医として開業したばかりの彼は、丹毒の発作後に重度の精神疾患から「自然」に回復した女性患者を観察することになった66。この予想外の偶然についてもっと知りたいと思った彼は、文献を包括的かつ探索的に検討した67。 67 彼は、さまざまな熱病の後に精神病の自然寛解が報告されていることを発見した。寛解はしばしば一時的であったが、報告された治癒は例外的ではなかった。 ワグナー・ヤウレグは、当初生きた細菌を使用していたコーリーとは対照的に、神経梅毒の治療に死菌（ツベルクリン、後にブドウ球菌）の誘導体の実験を始めたが、これらの薬剤に対する反応に不満を抱いていた。 しかし、彼は、この治療法が最も効果的であったのは、何らかの熱病が介在したときであることを指摘した68。その後、彼は、キニーネとヒ素である程度コントロールできる第三紀のマラリア（再発熱を伴う）を患者に注射して、治療法を修正した。 この治療法は複雑なため、治癒率はまちまちであった。 69 総死亡率は1％～10％で、その約半分は神経梅毒によるものであった70。未治療の場合、一般に認知症麻痺の診断から数年以内に死亡する72 ペニシリンが普及するまでに数万人の患者がこの方法で治療された73。 ワグナー・ヤウレグは、神経梅毒の治療法として感染性物質を使用する努力について、「我々は自然に耳を傾け、自然自身が治療法を生み出す方法を模倣しようとした」と主張している74

発熱は、実際には感染性刺激に対する非常に保存された生理的な反応である。 それは単なる体温の上昇ではなく、ハイパーサーミア（機械的に体温を上昇させること）とは類似していない。 ハイパーサーミアは、放射線療法や化学療法との併用が増加しているが75、Coleyのワクチンで得られる全身的な効果がないため、その使用は限定的である。 発熱は、ハイパーサーミアとは対照的に、多様な免疫学的変化を伴います。特に、生化学的反応速度が増加し、白血球の増殖、成熟、活性化が促進されます76、77 熱性発熱（例えば、悪寒、震えなど）は、代謝率の2～3倍の増加を伴う一方、発熱維持は、代謝率の30～50％の増加を伴うと言われています78、79。 したがって、発熱性免疫反応に必要なかなりのエネルギー消費（例えば、心拍数、酸素消費量、代謝の増加）のために、そのような反応がかなりの適応的価値を持たない限り、保存されるとは考えにくい79。 発熱できない動物（魚類、両生類、爬虫類など）でも、感染時には求熱行動を示す。80 さらに、感染動物におけるこの求熱行動は、その行動を阻止された動物よりも生存率を著しく向上させることに対応している81。 同様に、哺乳類のように感染時に発熱できる動物では、解熱剤の投与により病原体のクリアランスが損なわれ、無処置の動物に比べて生存率が低下する82-89>

この領域で行われたヒトの研究からも、発熱が感染に対する宿主防御を高めるという概念に同様の裏付けが得られている。 例えば、レトロスペクティブな研究では、ポリオ感染後の麻痺の発生率と重症度は、解熱剤を投与された子どもでより深刻であることがわかった。91 マラリアの子どもを対象とした別の研究では、解熱剤投与は、無処置者に比べてマラリア原虫の血漿クリアランスを著しく損なうことがわかった。水痘92 と上気道感染93 の子どもの研究では、解熱剤使用と病気の期間や重症度の増加の関係が明らかになった。 ライノウイルスに実験的に感染させた研究では、解熱剤の使用は、ウイルス排出量の増加94、鼻症状95、罹病期間95と関連しており、抗体反応は低下していた。95 A型インフルエンザおよびShigella sonneiに実験的に感染させた被験者では、解熱剤治療は、罹病期間の大幅な延長と関連していた96。 最後に、非ステロイド性抗炎症薬の使用と侵襲性連鎖球菌感染症、特に壊死性筋膜炎の進行、97-99および小児の肺炎後の蓄膿症の発生との関連性を示唆する報告がいくつかなされています100。

Mechanisms of tumour suppression

Coley が発表した、彼の混合細菌ワクチンによる癌退縮に関する論文は、この現象の根本的なメカニズムを探ろうとする他の人々を刺激しました。 特に、研究者はColeyのワクチンの「活性」成分を特定しようと努めた。106,107 このことは、ワクチンに反応して産生される宿主因子が腫瘍の退縮を誘導することを決定するための調査にもつながった。 腫瘍壊死因子（TNF）、インターロイキン、インターフェロンなどのサイトカインが可能性として検討されました。 病原体に対するいかなる免疫反応も、多数のサイトカインカスケードと関連しており、それが他のカスケードや多様な細胞反応を誘発するのである。 この免疫カスケードは、Coleyの粗製細菌ワクチンの使用によって容易に呼び起こされたが、単一のサイトカイン療法では再現することが困難であった。 例えば、表在性膀胱癌の最も効果的な治療法であるカルメット菌（BCG）111は、現在使用されている唯一の従来の細菌ワクチンである。 BCGはColeyの治療とは異なり、発熱を意図して投与されることはない。 さらに、BCGワクチンには弱毒生菌（Mycobacterium bovis）が含まれているため、播種性感染を避けるために、より慎重に使用する必要があります112、113。しかし、Coleyのアプローチと同様に、ワクチンは腫瘍部位に直接適用され、初期治療後の反復投与（Coleyは100年以上前に認識）4により再発が減少します114。 このワクチンを膀胱内に投与すると、インターロイキン-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-18、インターフェロン-γ、インターフェロン-γ誘導性タンパク質-10、マクロファージコロニー刺激因子、TNF-αなど様々なサイトカインが尿中に検出されるようになる115。-121 治療期間中、程度の差こそあれ、さらに多くのサイトカインがアップレギュレートされ、またダウンレギュレートされる。しかし、これは、個々の免疫調節サイトカインは、実際には、感染に対する複雑な免疫反応のほんの一面に過ぎず、それに応じて腫瘍の退縮が起こるという点を示している。 このように、BCGの有効性が表在性の膀胱癌に限定される理由は明らかである。 局所的な炎症に伴う熱と免疫の活性化は、全身的な発熱反応を縮小したものに類似しており、それに応じてこの局所反応は、それが発生した直近の領域においてのみ有効である。 BCGは生ワクチンのため、このような戦略は間違いなく危険であるが、浸潤癌を攻撃するには、全身的な反応が必要である。

自然退縮の興味深い側面には、この現象に関連して観察されている生物（たとえば、細菌、真菌、ウイルス、原虫）の幅広い多様性とこの反応が起こるスピードの両方がある。 しかし、動物実験において腫瘍の自然退縮や抑制が認められた事例の多くは、体液性免疫反応を引き起こす感染症（例えば、アスペルギルス、50 マラリア、11 トリキネラ、124 トリパノソーマ125など）であった。 さらに、腫瘍の退縮は Coley のワクチンを腫瘍に注射してから数時間以内に認められることが多いが、5 一次適応免疫応答は数日から一週間遅れることが多い126 。実際、Coley の経験5,15 と自然退縮の症例報告の試行評価8,10,11 から、感染刺激による腫瘍退縮は一般に「非特異的」自然免疫 応答から生じるという考え方が支持される。 11 同様に、感染が再発または再導入された場合、腫瘍の退縮は以前と同様に進行する。Coleyは、数日間でもワクチンを中止すると残存腫瘍の再増殖につながることが多いため、患者が耐えられるなら毎日注射を行うべきだと述べている15-このことからも、このワクチンの主要メカニズムは抗腫瘍免疫ではないことが示唆される。 自然免疫反応の重要なメディエーターはToll様受容体ファミリーであり、主にマクロファージと樹状細胞に発現している127。 Coleyのワクチンの抗原性の複雑さは、防御反応に不可欠な多くのToll様受容体を誘発するため、偶然にもその成功の重要な要因となったようである。 免疫系は、宿主の完全性を維持する上で重要な二重の役割を担っている。 免疫系は、主に外来病原体に対する防御の役割で認識されているが、組織修復においても同様に重要な役割を担っている。 創傷治癒の間、白血球はマトリックスの分解、成長因子の産生、新しい血管やリンパ管の誘導に積極的に関与する。

しかしながら腫瘍は、一部は「自己」、一部は「異物」であり、腫瘍内白血球から修復成長促進反応を引き出すことができる。 ヒトの癌に関するこれまでの研究結果に基づき、我々はこの二重機能のモデルを考案し、免疫系がどのように腫瘍の成長を促進あるいは抑制するのかを説明した（図1）。 このようにして、異常で有害な修復反応が生じ、免疫系が本質的に腫瘍の成長をサポートすることになる。 さらに、マクロファージは、すべての免疫細胞の産生、動員、活性化、制御に寄与している137。単球／マクロファージは、内皮前駆細胞138,139および線維芽細胞に分化できるという証拠さえある。128,129 興味深いことに、腫瘍由来の線維芽細胞はin vitroで腫瘍細胞を刺激することが示されており、この効果は正常組織の線維芽細胞では観察されない。140 したがって、マクロファージは腫瘍の間質形成に極めて重要な役割を果たすことができる。 さらに、マクロファージは腫瘍細胞増殖領域に豊富に存在するが、マクロファージによる腫瘍細胞の殺傷の証拠はほとんどないか、あるいは存在しない136