ALLHAT

Clinical Question

In patiënten met hypertensie, wat is de werkzaamheid van een calciumkanaalblokker, ACE-remmer, of thiazidediureticum in het verlagen van de incidentie van CV-gebeurtenissen?

Bottom Line

Bij patiënten met hypertensie presteerden chlorthalidone, amlodipine en lisinopril vergelijkbaar met betrekking tot fatale CAD en niet-fatale MI.

Belangrijkste punten

Hypertensie is een belangrijke risicofactor voor tal van aandoeningen, waaronder CAD. De optimale keuze van antihypertensiva voor de preventie van CAD eindpunten was onduidelijk. De in 2002 gepubliceerde Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) trachtte te bepalen welke van de vier antihypertensiva het beste presteerde in termen van fatale CAD en niet-fatale MI. Aan de studie namen 33.357 deelnemers deel met een leeftijd van ≥55 jaar met hypertensie en ten minste één risicofactor voor CAD. Het studiegeneesmiddel werd ingesteld en aanvullende open-label middelen werden toegevoegd om bloeddrukdoelstellingen te bereiken. Uit de pragmatische ALLHAT bleek dat chloorthalidon, in vergelijking met amlodipine, de totale incidentie van CAD op vergelijkbare wijze verminderde, maar de incidentie van HF verminderde. In vergelijking met lisinopril verminderde chloorthalidon de totale incidentie van CAD met 10%, beroerte met 15%, HF met 19% en angina met 11%. De doxazosine-arm werd voortijdig beëindigd vanwege een significant verhoogd risico op HF in vergelijking met chloortalidon, vastgesteld tijdens een tussentijdse analyse. Na ALLHAT werden thiaziden op grote schaal gebruikt als eerstelijnsmiddelen voor essentiële hypertensie.

Terwijl ALLHAT chloorthalidon bestudeerde, is het verwante thiazide hydrochloorthiazide (HCTZ) het meest voorgeschreven diureticum voor hypertensie in de VS geweest. Dit heeft vooral te maken met de kosten van het geneesmiddel, de beschikbaarheid, het bijwerkingenprofiel en de veronderstelling dat de voordelen van chloorthalidon een klasse-effect onder de thiaziden vertegenwoordigen. Er is echter weinig direct bewijs dat HCTZ specifiek de incidentie van CVD onder hypertensieve personen vermindert. Er zijn aanwijzingen dat HCTZ een slechtere 24-uurs bloeddrukbeheersing heeft dan chloortalidon. Bovendien heeft de MRFIT trial (1990) zijn protocol gewijzigd om chloortalidon in plaats van HCTZ op te nemen vanwege een niet-significante trend voor slechtere uitkomsten met HCTZ. De 2017 ACC/AHA hypertensierichtlijnen specificeren nu dat chloorthalidon het diureticum van voorkeur is.

Guidelines

2017 ACC AHA AAPA ABC ACPM AGS APhA ASH ASPC NMA PCNA Hypertension (2017, aangepast)

• Nieuwe definities voor BP-bereiken: Normale BP is <120/<80, verhoogde BP is 120-129/<80, stadium 1 HTN is 130-139/80-89, en stadium 2 HTN is ≥140/≥90 mm Hg
• Gebruik antihypertensiva indien voorafgaande klinische CVD of 10-jaars ASCVD-risicoscore ≥10% is en BP is ≥130/≥80 mm Hg (COR I, LOE A voor SBP en C-EO voor DBP)
• Gebruik antihypertensiva indien geen voorafgaand klinisch CVD en 10-jaars ASCVD-risicoscore <10% en BP is ≥140/≥90 mm Hg (COR I, LOE C-LD)
• Tot de eerstelijnsmiddelen behoren thiazidediuretica (voorkeur voor chloortalidon), CCB’s en ACE-remmers of ARB’s (COR I, LOE A)
  • Initieel gebruik van twee eerstelijnsmiddelen uit verschillende klassen wordt aanbevolen indien HTN in stadium 2 verkeert en de gemiddelde bloeddruk >20/10 mm Hg boven de streefwaarde ligt (COR I, LOE C-EO)
  • Initieel gebruik van één eerstelijns middel is redelijk indien stadium 1 HTN en BP-doel <130/80 mm Hg (COR IIa, LOE C-EO)
• Specifieke bevolkingsaanbevelingen:
  • Bij zwarte volwassenen zonder CKD of HF moet de initiële behandeling bestaan uit een thiazide of CCB (COR I, LOE B-R)
    • Zwarte volwassenen hebben waarschijnlijk ≥2 middelen nodig om een bloeddruk <130/90 mm Hg te bereiken (COR I, LOE C-LD)
  • Leeftijd ≥65
    • In de gemeenschap wonend – SBP behandelen tot <130 mm Hg (COR I, LOE A)
    • Hoge comorbiditeitendruk en beperkte levensverwachting – Rekening houden met voorkeur van patiënt en gebruikmaken van teambenadering om intensiteit van bloeddrukverlaging en keuze van antihypertensiva te bepalen (COR IIa, LOE C-EO)
  • Stabiele CAD – Behandelen tot bloeddrukdoel <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R voor SBP en C-EO voor DBP)
    • De voorkeursmedicatie zijn bewezen bètablokkers, ACE-remmers of ARB’s om dwingende redenen (voorafgaand MI, stabiele angina), met toevoeging van andere medicatie waaronder dihydropyridine-CCB’s (met name voor angina; COR I, LOE B-NR), thiazidediuretica en/of mineralocorticoïdreceptorantagonisten indien nodig (COR I, LE B-R voor SBP en C-ED voor DBP)
  • Voorafgaand herseninfarct of TIA- Herstart of initieer antihypertensiva binnen enkele dagen na het indexincident (COR I, LOE A voor herstarten; COR I, LOE B-R voor initiëren indien BP >140/90); een bloeddrukdoel <130/80 kan redelijk zijn (COR IIb, LOE B-R)
    • Indien geen voorgeschiedenis van HTN en bloeddruk <140/90, is het nut van antihypertensiva niet goed aangetoond (COR IIb, LOE C-LD)
    • Bij lacunair infarct kan een SBP van <130 mm Hg als streefwaarde aanvaardbaar zijn (COR IIb, LOE B-R)
    • De voorkeursmiddelen zijn thiazidediureticum, ACE-remmer of ARB, of combinatie van thiazide+ACE-remmer (COR I, LOE A)
  • CKD – Behandelen tot bloeddrukdoel <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R voor SBP en C-EO voor DBP)
    • Indien CKD stadium ≥III of stadium I of II met albuminurie ≥300 mg/dag of ≥300 mg/g alb:creat, is behandeling met ACE-remmer (COR IIa, LOE B-R) of ARB (COR IIb, LOE C-EO) redelijk om de progressie van de nierziekte te vertragen
    • Indien niertransplantatie, is het redelijk om te streven naar BP <130/80 mm Hg (COR IIa, LOE B-NR voor SBP en C-EO voor DBP), met calciumantagonist als keuze om GFR en nieroverleving te verbeteren (COR IIa, LOE B-R)
  • DM – Behandelen tot BP-doel <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R voor SBP en C-EO voor DBP)
    • Elke eerstelijnsmedicatie is effectief (COR I, LOE A), maar overweeg ACE-remmers en ARB’s indien er sprake is van albuminurie (COR IIb, LOE B-NR)
  • PAD – Behandel op dezelfde manier als patiënten met HTN en geen PAD (COR I, LOE B-NR)
  • Verhoogd risico op ontwikkeling van HF – Behandelen tot <130/80 (COR I, LOE B-R voor SBP en C-EO voor DBP)
  • HFrEF – Behandelen met doelgerichte medische therapie (bijv.g., bewezen bètablokkers, ACE-remmers of ARB’s, enz.) gericht op bloeddruk <130/80 mm Hg (COR I, LOE C-EO)
    • Geen niet-dihydropyridine CCB’s gebruiken (COR III, LOE B)
  • HFpEF en volume-overbelasting – Gebruik diuretica om HTN onder controle te houden (COR I, LOE C-EO)
    • Bij aanhoudende HTN en beheerste volumeoverbelasting ACE-remmers of ARB’s en bètablokkers gebruiken om een SBP <130 mm Hg te bereiken (COR I, LOE C-LD)

Ontwerp

• Multicenter, dubbelblind, parallelgroep, gerandomiseerde gecontroleerde studie
• N=42,418
  • Chlorthalidon (n=15.255)
  • Amlodipine (n=9.048)
  • Lisinopril (n=9.054)
  • Doxazosine (n=9.061)
• Setting: 623 centra in de VS, Canada, Puerto Rico, en Amerikaanse Maagdeneilanden
• Enrollment: 1994-1998
• Gemiddelde follow-up: 4,9 jaar
• Analyse: Intention-to-treat

Populatie

Inclusiecriteria

• Leeftijd ≥55 jaar
• Stadium 1 of 2 HTN met ≥1 bijkomende CV risicofactor:
  • Eerder (>6 maanden) MI of beroerte
  • LVH op EKG of echo
  • T2DM
  • Actueel sigaretten roken
  • HDL <35 mg/dL
  • Documentatie van andere atherosclerotische CVD

Exclusiecriteria

• Voorgeschiedenis van symptomatisch HF
• LVEF <35%

Basislijnkenmerken

Afkomstig van de chloortalidongroep. Groepen waren vergelijkbaar, behalve waar gespecificeerd.

Demografie:

• Leeftijd: 66,9 jaar; 57,6% ≥65 jaar
• Ras en etniciteit:
  • Wit, niet-hispanic: 47.2%
  • Zwart, niet-hispanic: 31,9%
  • Blanke hispanic: 12,5%
  • Zwarte hispanic: 3,3%
  • Andere: 5,1%
• Vrouwen: 47,0%
• Opleiding: 11,0 jaar
• Eerdere antihypertensiva: 90,2%

Medische gegevens:

• Bloeddruk: 146/84 mmHg
• Roker: 21,9%
• Atherosclerotische CVD: 51,8%
  • MI of CVA: 23,5%
  • Coronaire revasculariatie: 13,0%
  • Andere atherosclerotische CVD: 23,6%
  • ST-depressie of TWI: 10,4%
• T2DM: 36,2%
• HDL <35 mg/dL: 11,8%
• LVH volgens EKG: 16,2%
• LVH volgens echocardiogram: 4,6%
• CAD: 26,0% (chloortalidon) vs. 24,5% (amlodipine) vs. 25,3% (lisinopril), P=0,03
• BMI: 29,2 kg/m2
• Medicatie:
  • ASA: 35,6%
  • Vrouwen op oestrogeenvervanging: 17.8%

Interventies

• Willekeurig toegewezen aan chloortalidon, amlodipine, of lisinopril
• Deelnemers zetten alle voorafgaande antihypertensiva voort totdat ze het gerandomiseerde studiemedicijn kregen, op welk moment ze stopten met het innemen van alle voorgaande medicatie
• Doel BP <140/90 mmHg bereikt door:
  • Stap 1: titreren van toegewezen studiegeneesmiddel
    • 12.5 tot 25 mg/d voor chloortalidon
    • 2.5 tot 10 mg/d voor amlodipine
    • 10 tot 40 mg/d voor lisinopril
  • Stap 2: toevoegen van open-label middelen (atenolol, clonidine, of reserpine) of lage doses van open-label stap 1 geneesmiddelenklassen
    • 25 tot 100 mg/d atenolol
    • 0.05 tot 0,2 mg/d reserpine
    • 0,1 tot 0,3 mg BID clonidine
  • Stap 3: toevoegen van 25 tot 100 mg BID hydralazine

Uitkomsten

Vergelijkingen zijn chloortalidon vs. amlodipine vs. lisinopril. Doxazosine-arm voortijdig beëindigd en niet in analyse opgenomen.

Primaire uitkomsten

Fatale CAD of niet-fatale MI na 6 jaar 11,5% vs. 11,3% vs. 11,4% (P=NS)

Secondaire uitkomsten

Sterfte door alle oorzaken 17.3% vs. 16,8% vs. 17,2% (P=NS) Gecombineerde CAD (samenstelling van coronaire revascularisatie of angina met ziekenhuisopname) 19,9% vs. 19,9% vs. 20,8% (P=NS) Beroerte 5,6% vs. 5,4% vs. 6,3% Amlodipine vs. chloorthalidon: RR 0,93 (95% CI 0,82-1,06; P=0,28) Lisinopril vs. chloortalidon: RR 1,15 (95% CI 1,02-1,30; P=0,02) CAD, beroerte, behandelde angina zonder ziekenhuisopname, HF, of PAD 30,9% vs. 32% vs. 33,3% Amlodipine vs. chloortalidon: RR 1,04 (95% CI 0,99-1,09; P=0,12) Lisinopril vs. chloortalidon: RR 1,10 (95% CI 1,05-1,16; P<0,001) ESRD 1,8% vs. 2,1% vs. 1,12% (P=NS) Kanker 9,7% vs. 10,0% vs. 9,9% (P=NS) GI bloeding 8,8% vs. 8,0% vs. 9.6% (P=NS)

Aanvullende uitkomsten

Zie tabel 5 op pagina 2990 voor een volledige lijst van componenten van secundaire uitkomsten.

HF 7,7% vs. 10,2% vs. 8,7% Amlodipine vs. chloorthalidon: RR 1,38 (95% CI 1,24-1,52; P<0,001) Lisinopril vs. chloortalidon: RR 1,19 (95% CI 1,07-1,31; P<0,001) Angina 12,1% vs. 12,6% vs. 13,6% Amlodipine vs. chloorthalidon: RR 1,02 (95% CI 0,94-1,10; P=0,67) Lisinopril vs. chloortalidon: RR 1,11 (95% CI 1,03-1,20; P=0,01) Coronaire revascularisaties 9,2% vs. 10,0% vs. 10,2% Amlodipine vs. chloorthalidon: RR 1,09 (95% CI 1,00-1,20; P=0,06) Lisinopril vs. chloortalidon: RR 1,10 (95% CI 1,00-1,21; P=0,05)

Subgroepanalyse

Chloorthalidon vs. amlodipine Uitkomsten waren consistent voor alle subgroepen van deelnemers: leeftijd, geslacht, ras, diabetische status. Lisinopril vs. chloortalidon Uitkomsten waren consistent voor volgende subgroepen van deelnemers: leeftijd, geslacht, en diabetische status.

Bijwerkingen

Angio-oedeem 0,1% vs. <0,1% vs. 0,4% (P<0,001) Hypokaliëmie 8,5% vs. 1,9% vs. 0,8% (P<0,001) Niet-diabetici met baseline nuchtere glucose ≥126mg/dl 11,6% vs. 9,8% vs. 8,1% (P<0.001)

Kritiek

• Geen bètablokker arm, die algemeen werd gebruikt als een antihypertensivum in die tijd
• Het step-up therapie regime kan slecht getolereerde antihypertensiva hebben geïntroduceerd in bepaalde armen, wat de resultaten kan hebben vertekend
• Een groot deel van de deelnemers kan zoutgevoelige hypertensie hebben gehad, wat het voordeel kan hebben beïnvloed in de richting van de diuretische arm

Financiering

Gesteund door het National Heart, Lung, and Blood Institute met bijkomende financiering van Pfizer. Medicijnen geleverd door Pfizer (amlodipine, doxazosine), AstraZeneca (atenolol, lisinopril) en Bristol-Myers Squibb (pravastatine).

Volgende lectuur

1. Ernst ME, et al. “Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure.” Hypertension (2006)47;3:352-358.
2. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. “Mortality after 10 1/2 years for hypertensive participants in the Multiple Risk Factor Intervention Trial.” Circulation 82.5 (1990): 1616-1628.
3. Whelton PK et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension 2017. :.
4. Yarows SA & Cardiovasculaire gevolgen op lange termijn van diuretica vs calciumkanaalblokkers vs angiotensine-converterende enzymremmers. JAMA 2003. 289:2068-9; author reply 2069-70.
5. Houghton JL & Long-term cardiovascular consequences of diuretics vs calcium channel blockers vs angiotensin-converting enzyme inhibitors. JAMA 2003. 289:2066; author reply 2069-70.