Inleiding
Consistente bevindingen van cardiovasculair voordeel met statines hebben geleid tot hun wijdverbreide gebruik in de klinische praktijk. Er blijft echter een aanzienlijk restrisico van klinische voorvallen bestaan, hetgeen de noodzaak suggereert om aanvullende therapeutische strategieën te ontwikkelen die het cardiovasculaire risico bij de met statines behandelde patiënten verder zullen verminderen. Bovendien hebben veel patiënten moeite met het verdragen van statines in de doses die nodig zijn om de mate van lipidenverlaging te bereiken die in de richtlijnen voor cardiovasculaire preventie als passend wordt beschouwd. Er bestaat belangstelling voor de ontwikkeling van benaderingen waarmee een effectievere verlaging van het lage-densiteit-lipoproteïnecholesterol (LDL-C), de atherogene lipidenparameter die met het cardiovasculaire risico in verband wordt gebracht, kan worden bereikt. Bovendien zijn er grote inspanningen geleverd om therapieën te ontwikkelen die het HDL-C-cholesterol (high-density lipoprotein cholesterol), dat geacht wordt bescherming te bieden tegen de ontwikkeling van atherosclerotische hart- en vaatziekten, verhogen.
CETP
Cholesteryl ester transfer protein (CETP) is een plasma-gebaseerde factor die een belangrijke rol speelt in het lipidenmetabolisme, door de uitwisseling van veresterd cholesterol van hoge-densiteit lipoproteïne (HDL) naar zeer lage-densiteit lipoproteïne (VLDL) en lage-densiteit lipoproteïne (LDL) te vergemakkelijken.1 Het is nog niet duidelijk of CETP in de eerste plaats een tunnel vormt tussen lipoproteïnen of dat het als shuttle fungeert om lipidensoorten tussen de deeltjes te verplaatsen. Het enthousiasme voor de ontwikkeling van farmacologische remmers werd ondersteund door waarnemingen dat verhoging van HDL-C en verlaging van LDL-C2 gunstige effecten hebben op atherosclerotische plaque in konijnenmodellen3-6 en dat polymorfismen die geassocieerd worden met een lage CETP-activiteit leiden tot een lager cardiovasculair risico.1,7,8 Hoewel er talrijke benaderingen zijn ontwikkeld om de CETP-activiteit te verminderen, waaronder oligosense antinucleotiden en vaccins, heeft de ontwikkeling van remmers op basis van kleine moleculen de meeste aandacht gekregen.3-6
Ervaringen met eerdere CETP-remmers
De eerste ervaringen met CETP-remmers die in een gevorderde fase van klinische ontwikkeling zijn gekomen, zijn teleurstellend geweest (tabel 1). Torcetrapib was het eerste middel dat doorging naar een groot onderzoek naar cardiovasculaire resultaten. Deze studie werd echter voortijdig afgebroken omdat een hoger sterftecijfer en een groter aantal cardiovasculaire voorvallen werden gevonden. Dit gebeurde ondanks een toename van HDL-C met meer dan 60% en een toename van de verlaging van LDL-C met 20% bij statinebehandelde patiënten.9 Parallel hieraan konden drie seriële vasculaire beeldvormingsstudies geen gunstig effect van torcetrapib aantonen op het vertragen van de progressie van de intima-mediale dikte van de carotis of van coronaire atherosclerose.10-12
  |
Tabel 1 Eigenschappen van CETP-remmers die zijn doorgegaan tot vergevorderde stadia van klinische ontwikkeling |
Deze teleurstellende bevinding leidde tot de vrees dat CETP-remming nadelige effecten op de HDL-functie zou kunnen hebben. Een aantal waarnemingen wees er echter op dat de HDL-functie intact was met torcetrapib. HDL blijft de cholesteroluitstroom bevorderen in de setting van CETP-deficiëntie en behandeling met torcetrapib.13 Bovendien werden plaque-regressie en lagere cardiovasculaire event-percentages waargenomen bij met torcetrapib behandelde patiënten die de hoogste HDL-C-spiegels bereikten.14,15 De bevindingen dat torcetrapib de bijniersynthese van aldosteron en cortisol verhoogde en de expressie van endotheline in de aortawand verhoogde, suggereerden dat torcetrapib off-target toxiciteiten bezat.9,15,16 Deze bevindingen effenden de weg voor de ontwikkeling van andere CETP-remmers die dergelijke off-target effecten ontbeerden.
Dalcetrapib is een minder krachtige CETPremmer, die de HDL-C met 30% licht verhoogt zonder de LDL-C te verlagen. Fase II-onderzoeken toonden aan dat dalcetrapib geen torcetrapib-geassocieerde off-target-effecten had en geen nadelige effecten op de endotheelfunctie of arteriële wandontsteking.17,18 Een groot uitkomstonderzoek, uitgevoerd bij patiënten die vanaf 8 weken na een acuut coronair syndroom werden behandeld, toonde echter geen effect aan op cardiovasculaire gebeurtenissen.19 Latere studies hebben aangetoond dat patiënten met het ADCY9-polymorfisme gunstige effecten vertoonden op de cholesteroleffluxactiviteit en een geringere toename van ontstekingsmarkers, geassocieerd met een gunstige afname van cardiovasculaire gebeurtenissen en progressie van de intima-mediale dikte van de carotis.20 Dit heeft geleid tot de uitvoering van een innovatieve klinische studie, waarin patiënten met dit polymorfisme prospectief zullen worden gerandomiseerd voor behandeling met dalcetrapib of placebo, om te bepalen of deze farmacogenomische benadering van patiëntselectie zal resulteren in een klinisch zinvol voordeel in termen van eventreductie.
Evacetrapib is een krachtige CETP-remmer, die een toename van HDL-C van meer dan 125% en een verlaging van LDL-C met meer dan 30% teweegbracht, als monotherapie of als aanvulling op de algemeen voorgeschreven doses statinetherapie.21 De grote studie naar cardiovasculaire resultaten van dit middel werd echter beëindigd wegens gebrek aan klinisch voordeel.22 Ondanks gunstige lipidenveranderingen en geen aanwijzingen voor torcetrapib-gerelateerde toxiciteit, was er geen patiëntensubgroep die een vermindering van cardiovasculaire voorvallen aantoonde.22 Aanvullende lipidenstudies toonden een toename aan van C-reactief proteïne en apolipoproteïne (apo) E en apoC-III, correlerend met veranderingen in HDL-C.23 Of het gebrek aan klinisch voordeel ondanks gunstige lipideneffecten een mogelijke pro-inflammatoire toestand weerspiegelt of het vermogen van grotere HDL-deeltjes om atherogene factoren zoals apoC-III te dragen, moet nog worden vastgesteld. Van bijzonder belang is dat in al deze studies van CETP-remmers tot op heden ex vivo metingen van cellulaire cholesterol efflux bleken toe te nemen in associatie met behandeling met een CETP-remmer.23 Als gevolg hiervan bestaat er aanzienlijke verwarring over de vraag waarom CETP-remmers tot op heden geen cardiovasculair voordeel hebben opgeleverd.
Anacetrapib
Anacetrapib is een lipofiele en krachtige CETP-remmer, die uitgebreid is onderzocht in het hele translationele spectrum. Naast een robuuste verhoging van het HDL-C-niveau veroorzaakt anacetrapib ook een concentratieafhankelijke verlaging van LDL-C, apoB en lipoproteïne(a) (Lp(a)).24 Deze effecten zijn consistent aangetoond in preklinische en humane studies, die de basis vormden voor de evaluatie van de invloed op cardiovasculaire resultaten in een grote, gerandomiseerde klinische studie. Het vertrouwen om dit klinische ontwikkelingsprogramma voort te zetten werd ontleend aan studies die suggereerden dat het onwaarschijnlijk was dat anacetrapib de toxische effecten zou bezitten die werden waargenomen met torcetrapib. Naast het vaststellen van het werkzaamheids- en veiligheidsprofiel, hebben studies met anacetrapib het mogelijk gemaakt de invloed van krachtige CETP-remmers op de factoren die het lipidenmetabolisme reguleren te karakteriseren.
Ervaringen met dierstudies
Het gebruik van diermodellen bij studies naar CETP-remmers wordt bemoeilijkt door de observatie dat muismodellen die gewoonlijk bij de studie van atherosclerose worden gebruikt, CETP niet endogeen tot expressie brengen. Konijnen daarentegen brengen CETP op een vergelijkbare manier tot expressie als mensen. Muismodellen zijn belangrijk geweest omdat zij hebben kunnen aantonen dat de nadelige effecten van torcetrapib op de bloeddruk en de vasculatuur worden waargenomen in afwezigheid van CETP, hetgeen de waarschijnlijkheid ondersteunt dat dit een effect buiten de doelgroep weerspiegelt.25 Genetische expressie van CETP, met behulp van de ApoE*3Leiden. CETP-TG muis, kon de impact van een behandeling met anacetrapib op atherosclerose worden bestudeerd, met bewijs van dosisafhankelijke gunstige effecten op de grootte en samenstelling van laesies, of het nu werd toegediend als monotherapie of in combinatie met atorvastatine.26 Dit werd waargenomen ondanks aanvullende rapporten dat een behandeling met anacetrapib geassocieerd werd met een verslechtering van de endotheelfunctie in dit model.27 Recenter onderzoek heeft een langdurige opslag van anacetrapib in wit vetweefsel aangetoond, met slechts een minimale vermindering van de vetconcentraties meer dan een jaar na toediening.28 Dit is belangrijk om te begrijpen, omdat er onderzoek wordt gedaan naar de lange-termijn dispositie van anacetrapib na toediening. Studies in de Syrische gouden hamster hebben een toename aangetoond van metingen van in vivo omgekeerd cholesteroltransport met anacetrapib.29 Of dit bijdraagt aan potentiële anti-atherosclerotische effecten is onbekend.
Extra studies uitgevoerd in het konijnenmodel hebben contrasterende resultaten aangetoond met betrekking tot het effect van anacetrapib op het endotheel. Studies in de aorta toonden aan dat behandeling met anacetrapib het endotheelherstel na denudatieschade bevordert en de endotheelfunctie verbetert,30 in tegenstelling tot waarnemingen in muismodellen. In een achterste ledemaat ischemiemodel werd anacetrapib behandeling geassocieerd met een toename van collaterale bloedvatvorming, in een proces dat afhankelijk is van de scavenger receptor, SR-BI, en PI3K/Akt pathways.31 Dit suggereert een mogelijk gunstig effect op de angiogenese.
Ervaring met metabolische studies
Het toenemend gebruik van stabiele isotopen heeft het mogelijk gemaakt de productie en het katabolisme van individuele lipoproteïnen te onderzoeken, met de mogelijkheid om de impact van een reeks ziektesettings en therapeutische interventies te karakteriseren. Met behulp van deze technieken is een aantal belangrijke inzichten verkregen in de invloed van anacetrapib, en dus van een potentieel krachtige CETP-remming, op het metabolisme van lipoproteïnen. Stijgingen in HDL-C en apoA-I zijn het gevolg van een verlaging van de fractionele katabole snelheid van elke parameter, zonder waarneembare verandering in de productie.32 Daarentegen is de waargenomen verlaging in apoB en LDL-C het gevolg van een verhoging van de fractionele katabole snelheid van apoB.33 Evenzo lijkt een toename van de fractionele katabole snelheid van VLDL-triglyceride de waargenomen verlaging van het triglyceridengehalte met anacetrapib te onderbouwen.34 Deze effecten van anacetrapib op het lipoproteïnemetabolisme staan in contrast met de aangetoonde verlaging van de Lp(a)-productie.35 Deze metabole studies hebben bijgevolg belangrijke inzichten verschaft in het effect van CETP-remming op het lipoproteïnemetabolisme.
Effect op lipidenparameters in klinische studies
Meerdere studies hebben consistent aangetoond dat krachtige CETP-remming robuuste veranderingen in lipidenparameters teweegbrengt, waaronder een verhoging van HDL-C met meer dan 130%, een verlaging van LDL-C met 35%-40% en van Lp(a) met 25%, en een verhoging van de systemische cholesteroleffluxcapaciteit en het ontstekingsremmend potentieel van HDL.24 Deze lipide-effecten zijn aangetoond over een breed scala van cardiovasculaire risico’s en uitgangslipidenniveaus. De Randomized Evaluation of Anacetrapib Lipid-Modifying Therapy in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (REALIZE)-studie evalueerde het effect van behandeling met anacetrapib gedurende 52 weken bij patiënten met genetisch of klinisch gediagnosticeerde heterozygote familiaire hypercholesterolemie met LDL-C-niveaus op baseline die hoger waren dan de behandelingsdoelstellingen. Deze studie toonde een vermindering van 36% in LDL-C aan, wat suggereert dat CETP-remming een aanvullende therapeutische benadering zou kunnen bieden voor lipidenverlaging bij patiënten die onaanvaardbaar hoge LDL-C-spiegels behouden, ondanks gebruik van gevestigde medische therapieën.36
De studie Determining the Efficacy and Tolerability of CETP Inhibition with Anacetrapib (DEFINE) evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van toediening van anacetrapib op langere termijn bij 1.623 patiënten met een hoog vasculair risico. Deze studie werd uitgevoerd na de beëindiging van het torcetrapib programma, waardoor het risico op het aantonen van een gelijkaardige graad van klinische toxiciteit kon worden vastgesteld. Bayesiaanse analyse stelde vast dat er een waarschijnlijkheid van 94% was dat anacetrapib dergelijke effecten niet bezat, hetgeen geruststellend was en de aanzet gaf tot een groot onderzoek naar cardiovasculaire resultaten. In deze studie werd een vermindering van het aantal cardiovasculaire voorvallen waargenomen, voornamelijk als gevolg van minder coronaire revascularisatieprocedures.24 Latere analyse bracht persisterende lipidenveranderingen aan het licht na stopzetting van de toediening van anacetrapib, hetgeen leidde tot een uitgebreidere karakterisering van de distributie van vetweefsel en een lange terminale halfwaardetijd van anacetrapib, die gedurende verscheidene jaren in de circulatie aantoonbaar bleek te zijn.37
Effect op cardiovasculaire uitkomsten
De Randomized Evaluation of the Effects of Anacetrapib through Lipid Modification (REVEAL) studie evalueerde het effect van anacetrapib op cardiovasculaire gebeurtenissen bij hoog-risicopatiënten. In deze klinische studie werden 30.449 patiënten met gevestigde atherosclerotische cardiovasculaire ziekte (myocardinfarct, cerebrovasculaire atherosclerotische ziekte, perifere arteriële ziekte of diabetes met symptomatische coronaire ziekte en geen acute gebeurtenis in de laatste 3 maanden) ouder dan 50 jaar behandeld met anacetrapib 100 mg per dag of bijpassende placebo per dag gedurende een mediane follow-up periode van 4,1 jaar. Bij aanvang werden gemiddelde niveaus van LDL-C van 61 mg/dL, non-HDL-C van 92 mg/dL en HDL-C van 40 mg/dL waargenomen, wat suggereert dat patiënten naar hedendaagse maatstaven goed werden behandeld.38
Vergeleken met placebo, vertoonden met anacetrapib behandelde patiënten een hoger niveau van HDL-C met 104% en een lager niveau van non-HDL-C met 18%. De incidentie van het samengestelde primaire eindpunt van coronaire dood, myocardinfarct of coronaire revascularisatie werd met 9% verminderd in de anacetrapibgroep (10,8% vs 11,8%, P=0,004). Anacetrapib was geassocieerd met een significante vermindering van myocardinfarcten met 13% (6,1% vs 6,9%, P=0,007) en coronaire revascularisatie met 10% (7,1% vs 7,9%, P=0,01), en geen vermindering van coronaire sterfte (2,5% vs 2,8%, P=0,25) of ischemische beroerte (3,2% vs 3,2%). Belangrijk is dat het meer dan 2 jaar duurde voordat er een scheiding was tussen de event curves. In overeenstemming met eerdere waarnemingen van CETP-remmers, was behandeling met anacetrapib geassocieerd met een lagere incidentie van nieuw ontstane diabetes mellitus (5,3% vs 6,0%, P=0,0496). Er waren geen significante verschillen tussen de groepen met betrekking tot het risico op kanker of andere ernstige ongewenste voorvallen.38
Dit is een belangrijke bevinding. Voor het eerst is in een groot onderzoek naar cardiovasculaire resultaten aangetoond dat toediening van een krachtige CETP-remmer leidt tot een vermindering van de belangrijkste ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen. Deze bevinding werd waargenomen in een klinische studie met een groter studiecohort en een veel langere behandelingsduur dan in de resultatenstudies met eerdere CETP-remmers. Latere analyse heeft aangetoond dat de mate van vermindering van klinische voorvallen geassocieerd is met de afname van niet-HDL-C, hetgeen een soortgelijke relatie bevestigt in andere lipidenverlagende onderzoeken.38 De resultaten zijn consistent met rapporten van Mendeliaanse randomisatiestudies die voorspelden dat farmacologische remming van CETP zou leiden tot een vermindering van cardiovasculaire voorvallen met 8%-12%.39 Van bijzonder belang is dat deze genetische studies wijzen op een mogelijke discrepantie tussen verlaging van LDL-C en apoB en CETP-remmers in de setting van gelijktijdige statinetherapie, wat wijst op een mogelijk groter voordeel van CETP-remming wanneer deze als monotherapie wordt toegediend.39 Het effect van deze vorm van toediening is nog niet geëvalueerd in grote klinische uitkomstenstudies. De resultaten van REVEAL werden ook waargenomen in een cohort dat zeer goed was behandeld met gevestigde cardioprotectieve middelen. Of een groter voordeel zou zijn aangetoond in een cohort met minder optimaal gecontroleerde LDL-C bij baseline moet nog worden bepaald.
De volgende vraag in het anacetrapib-verhaal zal zijn of dit middel wordt vertaald naar de klinische praktijk. Hoewel anacetrapib resulteerde in een significante vermindering van cardiovasculaire voorvallen, is de daling van 9,1% relatief bescheiden. Het is niet zeker of dit voordeel voldoende zal worden geacht om de introductie van een nieuw geneesmiddel te rechtvaardigen. Verdere analyses die de kosteneffectiviteit van dit middel bepalen, zullen belangrijk zijn bij het nemen van dergelijke beslissingen. Of de lange terminale halfwaardetijd van anacetrapib, waarvan tot op heden niet is aangetoond dat het veiligheidsproblemen oplevert, van invloed zal zijn op de mogelijkheid om het in de klinische praktijk te gebruiken, moet ook nog worden vastgesteld.
Samenvatting en toekomstige richtingen
Twee decennia lang is er grote belangstelling geweest voor de ontwikkeling van CETP-remming als een benadering van cardiovasculaire preventie. Ondanks opeenvolgende teleurstellingen in een aantal ontwikkelingsprogramma’s, geeft het vermogen om gunstige effecten van anacetrapib op lipidenparameters te vertalen naar cardiovasculaire gebeurtenissen hoop dat CETP-remming in de kliniek van nut zal zijn. Of de langdurige accumulatie van dit middel in de vetklieren heeft bijgedragen tot het besluit om geen goedkeuring voor het gebruik van anacetrapib na te streven, moet nog worden bepaald. Evenzo is het onbekend of een andere krachtige CETP-remmer, TA-8995, verder zal gaan met de klinische ontwikkeling. Hoe dan ook, deze studies hebben nieuw licht geworpen op het potentieel van CETP-remmers om klinisch voordeel te bieden voor patiënten met een hoog vasculair risico.
Disclosure
SJN heeft onderzoekssteun ontvangen van AstraZeneca, Amgen, Anthera, Eli Lilly, Esperion, Novartis, Cerenis, The Medicines Company, Resverlogix, Infraredx, Roche, Sanofi-Regeneron en LipoScience, en is adviseur voor AstraZeneca, Eli Lilly, Anthera, Omthera, Merck, Takeda, Resverlogix, Sanofi-Regeneron, CSL Behring, Esperion en Boehringer Ingelheim. BAD meldt geen belangenconflicten in dit werk.
|
Barter PJ, Chapman MJ, Hennekens CH, Rader DJ, Tall AR. Cholesteryl ester transfer protein. Een nieuw doelwit voor het verhogen van HDL en het remmen van atherosclerose. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(2):160-167. |
||
|
Brousseau ME, Schaefer EJ, Wolfe ML, et al. Effecten van een remmer van cholesteryl ester transfer protein op HDL-cholesterol. N Engl J Med. 2004;350(15):1505-1515. |
||
|
Rittershaus CW, Miller DP, Thomas LJ, et al. Vaccin-geïnduceerde antilichamen remmen de CETP-activiteit in vivo en verminderen aortaletsels in een konijnmodel van atherosclerose. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20(9):2106-2112. |
||
|
Sugano M, Makino N, Sawada S, et al. Effect van antisense oligonucleotiden tegen cholesteryl ester transfer protein op de ontwikkeling van atherosclerose bij met cholesterol gevoede konijnen. J Biol Chem. 1998;273(9):5033-5036. |
||
|
Okamoto H, Yonemori F, Wakitani K, Minowa T, Maeda K, Shinkai H. Een cholesteryl ester transfer protein inhibitor vermindert atherosclerose bij konijnen. Nature. 2000;406(6792):203-207. |
||
|
Morehouse LA, Sugarman ED, Bourassa PA, et al. Inhibition of CETP activity by torcetrapib reduces susceptibility to diet-induced atherosclerosis in New Zealand White rabbits. J Lipid Res. 2007;48(6):1263-1272. |
||
|
Thompson A, Di Angelantonio E, Sarwar N, et al. Association of cholesteryl ester transfer protein genotypes with CETP mass and activity, lipid levels, and coronary risk. JAMA. 2008;299(23):2777-2788. |
||
|
Johannsen TH, Frikke-Schmidt R, Schou J, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A. Genetic inhibition of CETP, ischemic vascular disease and mortality, and possible adverse effects. J Am Coll Cardiol. 2012;60(20):2041-2048. |
||
|
Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al; ILLUMINATE Investigators. Effecten van torcetrapib bij patiënten met een hoog risico op coronaire hartziekten. N Engl J Med. 2007;357(21):2109-2122. |
||
|
Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, et al; ILLUSTRATE Investigators. Effect van torcetrapib op de progressie van coronaire atherosclerose. N Engl J Med. 2007;356(13):1304-1316. |
||
|
Bots ML, Visseren FL, Evans GW, et al; RADIANCE 2 Investigators. Torcetrapib and carotid intima-media thickness in mixed dyslipidaemia (RADIANCE 2 study): a randomised, double-blind trial. Lancet. 2007;370(9582):153-160. |
||
|
Kastelein JJ, van Leuven SI, Burgess L, et al; RADIANCE 1 Investigators. Effect of torcetrapib on carotid atherosclerosis in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2007;356(16):1620-1630. |
||
|
Yvan-Charvet L, Matsuura F, Wang N, et al. Inhibition of cholesteryl ester transfer protein by torcetrapib modestly increases macrophage cholesterol efflux to HDL. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(5):1132-1138. |
||
|
Nicholls SJ, Tuzcu EM, Brennan DM, Tardif JC, Nissen SE. Cholesteryl ester transfer protein inhibition, high-density lipoprotein increase, and progression of coronary atherosclerosis: insights from ILLUSTRATE (Investigation of Lipid Level Management Using Coronary Ultrasound to Assess Reduction of Atherosclerosis by CETP Inhibition and HDL Elevation). Circulatie. 2008;118(24):2506-2514. |
||
|
Barter P. Lessons learned from the Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events (ILLUMINATE) trial. Am J Cardiol. 2009;104(10 Suppl):10E-15E. |
||
|
Vergeer M, Stroes ES. The pharmacology and off-target effects of some cholesterol ester transfer protein inhibitors. Am J Cardiol. 2009;104(10 Suppl):32E-38E. |
||
|
Lüscher TF, Taddei S, Kaski JC, et al; dal-VESSEL Investigators. Vasculaire effecten en veiligheid van dalcetrapib bij patiënten met coronaire hartziekten of met een risico daarop: de dal-VESSEL gerandomiseerde klinische studie. Eur Heart J. 2012;33(7):857-865. |
||
|
Fayad ZA, Mani V, Woodward M, et al; dal-PLAQUE Investigators. Veiligheid en werkzaamheid van dalcetrapib bij atherosclerotische aandoeningen met behulp van nieuwe niet-invasieve multimodale beeldvorming (dal-PLAQUE): een gerandomiseerd klinisch onderzoek. Lancet. 2011;378(9802):1547-1559. |
||
|
Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, et al; dal-OUTCOMES Investigators. Effecten van dalcetrapib bij patiënten met een recent acuut coronair syndroom. N Engl J Med. 2012;367(22):2089-2099. |
||
|
Tardif JC, Rhéaume E, Lemieux Perreault LP, et al. Farmacogenomische determinanten van de cardiovasculaire effecten van dalcetrapib. Circ Cardiovasc Genet. 2015;8(2):372-382. |
||
|
Nicholls SJ, Brewer HB, Kastelein JJ, et al. Effecten van de CETP-remmer evacetrapib toegediend als monotherapie of in combinatie met statines op HDL- en LDL-cholesterol: een gerandomiseerde gecontroleerde trial. JAMA. 2011;306(19):2099-2109. |
||
|
Lincoff AM, Nicholls SJ, Riesmeyer JS, et al; ACCELERATE Investigators. Evacetrapib en cardiovasculaire uitkomsten bij vasculaire aandoeningen met een hoog risico. N Engl J Med. 2017;376(20):1933-1942. |
||
|
Nicholls SJ, Ray KK, Ballantyne CM, et al; ACCENTUATE Investigators. Vergelijkende effecten van cholesteryl-esteroverdrachteiwitremming, statine of ezetimibe op lipidenfactoren: de ACCENTUATE-studie. Atherosclerosis. 2017;261:12-18. |
||
|
Cannon CP, Shah S, Dansky HM, et al; Determining the Efficacy and Tolerability Investigators. Safety of anacetrapib in patients with or at high risk for coronary heart disease (Veiligheid van anacetrapib bij patiënten met coronaire hartziekten of met een hoog risico daarop). N Engl J Med. 2010;363(25):2406-2415. |
||
|
Forrest MJ, Bloomfield D, Briscoe RJ, et al. Torcetrapib-geïnduceerde bloeddrukverhoging is onafhankelijk van CETP-inhibitie en gaat gepaard met verhoogde circulerende niveaus van aldosteron. Br J Pharmacol. 2008;154(7):1465-1473. |
||
|
Kühnast S, van der Tuin SJ, van der Hoorn JW, et al. Anacetrapib vermindert progressie van atherosclerose, voornamelijk door verlaging van non-HDL-cholesterol, verbetert de laesiestabiliteit en draagt bij aan de gunstige effecten van atorvastatine. Eur Heart J. 2015;36(1):39-48. |
||
|
Simic B, Mocharla P, Crucet M, et al. Anacetrapib, but not evacetrapib, impairs endothelial function in CETP-transgenic muizen in spite of marked HDL-C increase. Atherosclerosis. 2017;257:186-194. |
||
|
Krishna R, Gheyas F, Liu Y, et al. Chronische toediening van anacetrapib is geassocieerd met accumulatie in vetweefsel en langzame eliminatie. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(5):832-840. |
||
|
Castro-Perez J, Briand F, Gagen K, et al. Anacetrapib bevordert omgekeerd cholesterol transport en bulk cholesterol excretie in Syrische gouden hamsters. J Lipid Res. 2011;52(11):1965-1973. |
||
|
Wu BJ, Shrestha S, Ong KL, et al. Cholesteryl ester transfer protein inhibition enhances endothelial repair and improves endothelial function in the rabbit. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35(3):628-636. |
||
|
Wu BJ, Shrestha S, Ong KL, et al. Verhoging van HDL niveaus door remming van cholesteryl ester transfer protein activiteit bij konijnen met achterste ledemaat ischemie is geassocieerd met verhoogde angiogenese. Int J Cardiol. 2015;199:204-212. |
||
|
Reyes-Soffer G, Millar JS, Ngai C, et al. Cholesteryl ester transfer protein inhibitie met anacetrapib verlaagt fractionele klaringssnelheden van high-density lipoproteïne apolipoproteïne A-I en plasma cholesteryl ester transfer protein. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016;36(5):994-1002. |
||
|
Millar JS, Reyes-Soffer G, Jumes P, et al. Anacetrapib verlaagt LDL door de ApoB-klaring te verhogen bij mild hypercholesterolemische proefpersonen. J Clin Invest. 2015;125(6):2510-2522. |
||
|
Millar JS, Lassman ME, Thomas T, et al. Effecten van CETP-remming met anacetrapib op het metabolisme van VLDL-TG en plasma apolipoproteïnen C-II, C-III, en E. J Lipid Res. 2017;58(6):1214-1220. |
||
|
Thomas T, Zhou H, Karmally W, et al. CETP (cholesteryl ester transfer protein) remming met anacetrapib vermindert de productie van lipoproteïne(a) bij mild hypercholesterolemische proefpersonen. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;37(9):1770-1775. |
||
|
Kastelein JJ, Besseling J, Shah S, et al. Anacetrapib as lipid-modifying therapy in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia (REALIZE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2015;385(9983):2153-2161. |
||
|
Gotto AM Jr, Kher U, Chatterjee MS, et al; DEFINE Investigators. Lipiden, veiligheidsparameters en geneesmiddelconcentraties na een extra 2 jaar durende behandeling met anacetrapib in de DEFINE-studie. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2014;19(6):543-549. |
||
|
HPS3/TIMI55-REVEAL Collaborative Group, Bowman L, Hopewell JC, Chen F, et al. Effecten van anacetrapib bij patiënten met atherosclerotische vasculaire ziekte. N Engl J Med. 2017;377(13):1217-1227. |
||
|
Ference BA, Kastelein JJP, Ginsberg HN, et al. Associatie van genetische varianten gerelateerd aan CETP-remmers en statines met lipoproteïneniveaus en cardiovasculair risico. JAMA. 2017;318(10):947-956. |