ALLHAT

Pytanie kliniczne

Jaka jest skuteczność blokera kanału wapniowego, inhibitora ACE lub diuretyku tiazydowego w obniżaniu częstości występowania zdarzeń CV?

Bottom Line

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym chlortalidon, amlodypina i lisinopril działały podobnie w odniesieniu do śmiertelnej CAD i nieśmiertelnego MI.

Major Points

Nadciśnienie tętnicze jest głównym czynnikiem ryzyka wielu schorzeń, w tym CAD. Optymalny wybór leku przeciwnadciśnieniowego w celu zapobiegania punktom końcowym CAD był niejasny. Opublikowane w 2002 roku badanie Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) miało na celu ustalenie, który z czterech leków przeciwnadciśnieniowych działa najlepiej w odniesieniu do śmiertelnej CAD i nieśmiertelnego MI. Do badania włączono 33 357 uczestników w wieku ≥55 lat z nadciśnieniem tętniczym i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka CAD. W celu osiągnięcia docelowych wartości ciśnienia tętniczego stosowano badany lek i dodawano do niego dodatkowe, otwarte leki. Pragmatyczne badanie ALLHAT wykazało, że w porównaniu z amlodypiną, chlortalidon podobnie zmniejszał całkowitą częstość występowania CAD, ale zmniejszał częstość występowania HF. W porównaniu z lisinoprilem, chlortalidon zmniejszył całkowitą częstość występowania CAD o 10%, udaru o 15%, HF o 19% i dławicy piersiowej o 11%. Ramię doksazosyny zostało przedwcześnie zakończone z powodu istotnie zwiększonego ryzyka HF w porównaniu z chlortalidonem, odnotowanego w analizie śródokresowej. Po badaniu ALLHAT tiazydy stały się powszechnie stosowane jako leki pierwszego rzutu w leczeniu nadciśnienia tętniczego.

Podczas gdy badanie ALLHAT dotyczyło chlortalidonu, powiązany z nim tiazyd hydrochlorotiazyd (HCTZ) jest najczęściej przepisywanym lekiem moczopędnym w nadciśnieniu tętniczym w Stanach Zjednoczonych. Wynika to w dużej mierze z takich czynników, jak koszt leku, dostępność, profil działań niepożądanych oraz założenie, że korzyści wynikające ze stosowania chlortalidonu stanowią efekt klasy tiazydów. Niewiele jest jednak bezpośrednich dowodów na to, że HCTZ zmniejsza częstość występowania CVD u osób z nadciśnieniem tętniczym. Istnieją pewne dowody na to, że HCTZ ma gorszą kontrolę 24-godzinnego ciśnienia tętniczego niż chlortalidon. Ponadto w badaniu MRFIT (1990) zmieniono protokół, aby włączyć do niego raczej chlortalidon niż HCTZ z powodu nieistotnej tendencji do gorszych wyników przy stosowaniu HCTZ. Wytyczne ACC/AHA dotyczące nadciśnienia tętniczego z 2017 roku określają obecnie, że preferowanym diuretykiem jest chlortalidon.

Wytyczne

2017 ACC AHA AAPA ABC ACPM AGS APhA ASH ASPC NMA PCNA Nadciśnienie tętnicze (2017, dostosowane)

• Nowe definicje zakresów BP: Normalne BP to <120/<80, podwyższone BP to 120-129/<80, stadium 1 HTN to 130-139/80-89, a stadium 2 HTN to ≥140/≥90 mm Hg
• Stosować leki przeciwnadciśnieniowe, jeśli wcześniejsze kliniczne CVD lub 10-letni wynik ryzyka ASCVD wynosi ≥10%, a BP jest ≥130/≥80 mm Hg (COR I, LOE A dla SBP i C-EO dla DBP)
• Stosować leki przeciwnadciśnieniowe, jeśli nie występuje wcześniejsza kliniczna CVD i 10-letni wynik ryzyka ASCVD wynosi <10%, a BP wynosi ≥140/≥90 mm Hg (COR I, LOE C-LD)
• Leki pierwszego rzutu obejmują diuretyki tiazydowe (preferowany chlortalidon), CCB oraz inhibitory ACE lub ARB (COR I, LOE A)
  • Zaleca się początkowe stosowanie dwóch leków pierwszego rzutu z różnych klas, jeśli HTN jest w stadium 2, a średnie ciśnienie tętnicze wynosi >20/10 mm Hg powyżej wartości docelowej (COR I,
  • Początkowe stosowanie jednego leku pierwszego rzutu jest uzasadnione, jeśli HTN w stadium 1 i docelowe ciśnienie tętnicze <130/80 mm Hg (COR IIa, LOE C-EO)
• Zalecenia dla poszczególnych populacji:
  • Wśród czarnych dorosłych bez CKD lub HF, początkowe leczenie powinno być z tiazydem lub CCB (COR I, LOE B-R)
    • Czarni dorośli prawdopodobnie będą potrzebowali ≥2 środków, aby osiągnąć BP <130/90 mm Hg (COR I, LOE C-LD)
  • Wiek ≥65 lat
    • Życie w społeczności – Leczenie SBP do wartości <130 mm Hg (COR I, LOE A)
    • Duże obciążenie chorobami współistniejącymi i ograniczona oczekiwana długość życia – Uwzględnienie preferencji pacjenta i zastosowanie podejścia zespołowego w celu podjęcia decyzji o intensywności obniżania ciśnienia tętniczego i wyborze leków przeciwnadciśnieniowych (COR IIa, LOE C-EO)
  • Stabilna CAD – Leczenie do osiągnięcia docelowego ciśnienia tętniczego <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R dla SBP i C-EO dla DBP)
    • Preferowane leki to sprawdzone beta-adrenolityki, inhibitory ACE lub ARB z istotnych powodów (wcześniejszy zawał, stabilna dławica piersiowa), z dodatkiem innych leków, w tym dihydropirydyny-CCB (zwłaszcza w przypadku dławicy piersiowej; COR I, LOE B-NR), diuretyki tiazydowe i/lub antagonistów receptora mineralokortykoidowego w razie potrzeby (COR I, LE B-R dla SBP i C-ED dla DBP)
  • Przebyty udar mózgu lub TIA- Ponowne rozpoczęcie lub rozpoczęcie przyjmowania leków przeciwnadciśnieniowych w ciągu kilku dni od zdarzenia indeksowego (COR I, LOE A dla ponownego rozpoczęcia; COR I, LOE B-R dla rozpoczęcia, jeśli BP >140/90); cel w zakresie ciśnienia tętniczego <130/80 może być rozsądny (COR IIb, LOE B-R)
    • Jeżeli w przeszłości nie występowała HTN i ciśnienie tętnicze <140/90, przydatność leków przeciwnadciśnieniowych nie jest dobrze ustalona (COR IIb, LOE C-LD)
    • Jeśli zawał lakunarny, docelowe SBP <130 mm Hg może być uzasadnione (COR IIb, LOE B-R)
    • Preferowane leki to diuretyk tiazydowy, ACE-inhibitor lub ARB, lub połączenie tiazyd+ACE-inhibitor (COR I, LOE A)
  • CKD – Treat to BP goal <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R for SBP and C-EO for DBP)
    • Jeśli CKD w stadium ≥III lub w stadium I lub II z albuminurią ≥300 mg/dobę lub ≥300 mg/g alb:istota, leczenie inhibitorem ACE (COR IIa, LOE B-R) lub ARB (COR IIb, LOE C-EO) jest uzasadnione w celu spowolnienia progresji choroby nerek
    • Jeśli przeszczep nerki, uzasadnione jest dążenie do uzyskania ciśnienia tętniczego <130/80 mm Hg (COR IIa, LOE B-NR dla SBP i C-EO dla DBP), z antagonistą wapnia jako wyborem w celu poprawy GFR i przeżycia nerek (COR IIa, LOE B-R)
  • DM – Treat to BP goal <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R dla SBP i C-EO dla DBP)
    • Każdy lek pierwszego rzutu jest skuteczny (COR I, LOE A), ale należy rozważyć zastosowanie inhibitorów ACE i ARB, jeśli występuje albuminuria (COR IIb, LOE B-NR)
  • PAD – leczyć podobnie jak pacjentów z HTN i bez PAD (COR I, LOE B-NR)
  • Zwiększone ryzyko rozwoju HF – leczyć do wartości <130/80 (COR I, LOE B-R dla SBP i C-EO dla DBP)
  • HFrEF – leczyć terapią medyczną ukierunkowaną na cel (np.g., sprawdzone beta-blokery, inhibitory ACE lub ARB, itp.) ukierunkowaną na ciśnienie tętnicze <130/80 mm Hg (COR I, LOE C-EO)
    • Nie stosować niedihydropirydynowych CCBs (COR III, LOE B)
  • HFpEF i przeciążenie objętościowe – Stosować diuretyki w celu kontroli HTN (COR I, LOE C-EO)
    • W przypadku utrzymującej się HTN i zarządzanego przeciążenia objętościowego stosować inhibitory ACE lub ARB i beta-blokery w celu osiągnięcia SBP <130 mm Hg (COR I, LOE C-LD)

Projekt

• Wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, równoległe badanie kontrolowane z grupą, z randomizacją
• N=42,418
  • Chlortalidon (n=15,255)
  • Amlodypina (n=9,048)
  • Lisinopril (n=9,054)
  • Doksazosyna (n=9,061)
• Setting: 623 ośrodki w USA, Kanadzie, Puerto Rico i na Wyspach Dziewiczych USA
• Enrollment: 1994-1998
• Średnia obserwacja: 4,9 roku
• Analiza: Intention-to-treat

Populacja

Kryteria włączenia

• Wiek ≥55 lat
• Etap 1 lub 2 HTN z ≥1 dodatkowym czynnikiem ryzyka CV:
  • Wcześniejszy (>6 miesięcy) MI lub udar
  • LVH w EKG lub echo
  • T2DM
  • Aktualne palenie papierosów
  • HDL <35 mg/dL
  • Udokumentowanie innych miażdżycowych CVD

Kryteria wykluczenia

• Historia objawowej HF
• LVEF <35%

Charakterystyka wyjściowa

Pochodząca z grupy otrzymującej chlortalidon. Grupy były podobne, z wyjątkiem przypadków, w których je określono.

Demografia:

• Wiek: 66,9 lat; 57,6% ≥65 lat
• Rasa i pochodzenie etniczne:
  • Biała, niehiszpańska: 47.2%
  • Black, non-hispanic: 31.9%
  • White hispanic: 12.5%
  • Black hispanic: 3.3%
  • Other: 5.1%
• Kobiety: 47.0%
• Wykształcenie: 11,0 lat
• Wcześniejsze stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych: 90.2%

Dane medyczne:

• BP: 146/84 mmHg
• Palacz: 21.9%
• Miażdżycowe CVD: 51.8%
  • MI lub CVA: 23.5%
  • Rewaskularyzacja wieńcowa: 13.0%
  • Inne miażdżycowe CVD: 23.6%
  • Obniżenie ST lub TWI: 10.4%
• T2DM: 36.2%
• HDL <35 mg/dL: 11.8%
• LVH wg EKG: 16.2%
• LVH wg echokardiogramu: 4,6%
• CAD: 26,0% (chlortalidon) vs. 24,5% (amlodypina) vs. 25,3% (lisinopril), P=0,03
• BMI: 29,2 kg/m2
• Leki:
  • ASA: 35,6%
  • Kobiety na substytucji estrogenowej: 17.8%

Interwencje

• Losowo przypisani do chlortalidonu, amlodypiny lub lisinoprilu
• Uczestnicy kontynuowali przyjmowanie jakichkolwiek wcześniejszych leków przeciwnadciśnieniowych do czasu otrzymania leku randomizowanego w badaniu, w którym to momencie zaprzestawali przyjmowania wszystkich wcześniejszych leków
• Docelowe ciśnienie tętnicze <140/90 mmHg osiągnięte przez:
  • Krok 1: miareczkowanie przypisanego leku badanego
    • 12.5 do 25 mg/d w przypadku chlortalidonu
    • 2.5 do 10 mg/d w przypadku amlodypiny
    • 10 do 40 mg/d w przypadku lisinoprilu
  • Etap 2: dodanie leków z otwartej listy (atenolol, klonidyna lub rezerpina) lub małych dawek leków z otwartej listy leków z etapu 1
    • 25 do 100 mg/d atenololu
    • 0.05 do 0,2 mg/d rezerpiny
    • 0,1 do 0,3 mg klonidyny BID
  • Krok 3: dodanie 25 do 100 mg hydralazyny BID

Wyniki

Porównania: chlortalidon vs. amlodypina vs. lisinopril. Ramię doksazosyny zakończono przedwcześnie i nie uwzględniono w analizie.

Wyniki pierwszorzędowe

Śmiertelna CAD lub nie-śmiertelny MI w ciągu 6 lat 11,5% vs. 11,3% vs. 11,4% (P=NS)

Wyniki drugorzędowe

Śmiertelność z wszystkich przyczyn 17.3% vs. 16,8% vs. 17,2% (P=NS) Łączna CAD (złożona rewaskularyzacja wieńcowa lub dławica piersiowa z hospitalizacją) 19,9% vs. 19,9% vs. 20,8% (P=NS) Udar mózgu 5,6% vs. 5,4% vs. 6,3% Amlodypina vs. chlortalidon: RR 0,93 (95% CI 0,82-1,06; P=0,28) Lisinopril vs. chlortalidon: RR 1,15 (95% CI 1,02-1,30; P=0,02) CAD, udar, leczona dławica piersiowa bez hospitalizacji, HF lub PAD 30,9% vs. 32% vs. 33,3% Amlodypina vs. chlortalidon: RR 1,04 (95% CI 0,99-1,09; P=0,12) Lisinopril vs. chlortalidon: RR 1,10 (95% CI 1,05-1,16; P<0,001) ESRD 1,8% vs. 2,1% vs. 1,12% (P=NS) Rak 9,7% vs. 10,0% vs. 9,9% (P=NS) Krwawienie z przewodu pokarmowego 8,8% vs. 8,0% vs. 9.6% (P=NS)

Wyniki dodatkowe

Pełna lista składowych wyników drugorzędowych znajduje się w Tabeli 5 na stronie 2990.

HF 7,7% vs. 10,2% vs. 8,7% Amlodypina vs. chlortalidon: RR 1,38 (95% CI 1,24-1,52; P<0,001) Lisinopril vs. chlortalidon: RR 1,19 (95% CI 1,07-1,31; P<0,001) Dławica piersiowa 12,1% vs. 12,6% vs. 13,6% Amlodypina vs. chlortalidon: RR 1,02 (95% CI 0,94-1,10; P=0,67) Lisinopril vs. chlortalidon: RR 1,11 (95% CI 1,03-1,20; P=0,01) Rewaskularyzacje wieńcowe 9,2% vs. 10,0% vs. 10,2% Amlodypina vs. chlortalidon: RR 1,09 (95% CI 1,00-1,20; P=0,06) Lisinopril vs. chlortalidon: RR 1,10 (95% CI 1,00-1,21; P=0,05)

Analiza podgrup

Chlorthalidone vs. amlodipine Wyniki były zgodne dla wszystkich podgrup uczestników: wiek, płeć, rasa, status diabetologiczny. Lisinopril vs. chlortalidon Wyniki były zgodne w następujących podgrupach uczestników: wiek, płeć, rasa, status diabetologiczny.

Zdarzenia niepożądane

Obrzęk naczynioruchowy 0,1% vs. <0,1% vs. 0,4% (P<0,001) Hipokaliemia 8,5% vs. 1,9% vs. 0,8% (P<0,001) Osoby bez cukrzycy z wyjściowym stężeniem glukozy na czczo ≥126mg/dl 11,6% vs. 9,8% vs. 8,1% (P<0.001)

Krytyka

• Brak ramienia z beta-blokerami, które były powszechnie stosowane jako leki przeciwnadciśnieniowe w tym czasie
• Schemat terapii stopniowej mógł wprowadzić źle tolerowane leki przeciwnadciśnieniowe do niektórych ramion, co mogło wpłynąć na wyniki
• Duży odsetek uczestników mógł mieć nadciśnienie wrażliwe na sól, co mogło wpłynąć na korzyść ramienia diuretycznego

Funding

Supported by the National Heart, Lung, and Blood Institute with additional funding from Pfizer. Leki dostarczone przez firmy Pfizer (amlodypina, doksazosyna), AstraZeneca (atenolol, lisinopril) i Bristol-Myers Squibb (pravastatin).

Dalsza lektura

1. Ernst ME, et al. „Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure.” Hypertension (2006)47;3:352-358.
2. Grupa badawcza Multiple Risk Factor Intervention Trial. „Mortality after 10 1/2 years for hypertensive participants in the Multiple Risk Factor Intervention Trial.” Circulation 82.5 (1990): 1616-1628.
3. Whelton PK et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension 2017. :.
4. Yarows SA & Long-term cardiovascular consequences of diuretics vs calcium channel blockers vs angiotensin-converting enzyme inhibitors. JAMA 2003. 289:2068-9; odpowiedź autora 2069-70.
5. Houghton JL & Long-term cardiovascular consequences of diuretics vs calcium channel blockers vs angiotensin-converting enzyme inhibitors. JAMA 2003. 289:2066; odpowiedź autora 2069-70.