Przewodnik EU-GMP Annex 16 „Certification by a Qualified Person and Batch Release” zadebiutował 15 kwietnia 2016 roku. Aneks zalicza certyfikację partii do zwolnienia jako podstawowe zadanie dla Osoby Wykwalifikowanej (QP). Przed certyfikacją serii i zwolnieniem, QP musi osobiście potwierdzić, że obowiązki operacyjne zostały spełnione i badany produkt leczniczy (IMP) może być stosowany w UE.
Załącznik 16 identyfikuje 21 obowiązków, które muszą być w pełni ocenione przez QP przed zwolnieniem produktu leczniczego.1 Jako menedżerowie dostaw klinicznych musimy wziąć ostateczną odpowiedzialność za działanie IMP podczas stosowania w badaniach. Przepisy są zwykle przedstawiane jako wytyczne, pozostawiając czytelnikowi decyzję, gdzie ustawić poprzeczkę zgodności. Ustawiając poprzeczkę zbyt wysoko, ryzykuje się wydłużenie czasu zwolnienia QP; ustawiając ją zbyt nisko, będzie się miało wpływ na ostateczne zwolnienie QP.
Kilka wspólnych pułapek, które zostały zidentyfikowane:
- Obecny numer wniosku o badanie kliniczne (CTA) i numer dokumentacji IMP nie są dostępne lub nie są odpowiednio wzajemnie powiązane
- Nie są dostępne wystarczające dane dotyczące stabilności, aby poprzeć przypisany okres przechowywania
- Audyty dla wszystkich zakładów produkcyjnych i badawczych nie są dostępne lub CAPA (plany działań korygujących i zapobiegawczych) nie są zamknięte
Więc od czego powinniśmy zacząć?
Przeprowadź ocenę ryzyka QP w swoim łańcuchu dostaw
W Europie obowiązują specyficzne dla danego rynku wymagania jakościowe, które muszą być spełnione przed zastosowaniem produktu leczniczego. W Europie wszystkie produkty lecznicze muszą uzyskać certyfikat dopuszczenia do obrotu zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP) UE, wydany przez osobę odpowiedzialną za zapewnienie jakości. Cały łańcuch dostaw, od początku do końca, musi być udokumentowany na mapie łańcucha dostaw (patrz schemat 1) i oceniony pod kątem ryzyka. Obejmuje to wszystko, od aktywnego składnika farmaceutycznego (API) do gotowego produktu leczniczego.
Używanie konsultantów i stron trzecich
W przypadku korzystania z usług konsultanta lub strony trzeciej w odniesieniu do aspektów działań związanych ze zwalnianiem QP, istotne jest, aby konsultant był odpowiednio przeszkolony we wszystkich aspektach łańcucha dostaw, w którym ma brać udział. Zaangażowanie osoby wykwalifikowanej w ten proces zawsze będzie korzystne dla sponsora. Sponsor powinien również przechwycić życiorysy konsultantów wykazujące wyróżniające się doświadczenie w obszarze zaangażowania.
Solidny łańcuch dostaw będzie zazwyczaj obejmował wiele QP zaangażowanych na różnych etapach procesu produkcyjnego. Gdy zaangażowanych jest wiele QP, wymagana jest umowa „QP to QP”. „Każdy podział obowiązków między QP w odniesieniu do zgodności partii musi być określony w dokumencie formalnie uzgodnionym przez wszystkie strony. „2
Można napotkać sytuacje, w których QP odmawiają zawarcia takiej umowy. Jeśli tak się stanie, ważne jest, aby wypracować porozumienie między firmą a każdym z QP, tak aby duch umowy „QP to QP” został zachowany. Ważne jest również uwzględnienie tego we wszystkich umowach dotyczących jakości, aby uniknąć jakiegokolwiek wpływu na zwolnienie QP.
Przygotuj podsumowanie badań QP i mapę łańcucha dostaw
Podczas oceny QP firma Dynavax odkryła, że każdy QP ma swoje preferencje dotyczące organizacji i formatu podsumowania badań QP i dostarczy preferowany szablon do wykorzystania przez firmy klienckie. W podsumowaniu badania QP ważne jest udokumentowanie podstawowych informacji na temat badania klinicznego, w tym kopii protokołu badania. Ponadto należy przedstawić mapę łańcucha dostaw (patrz Diagram Regulatory Expectations of Supply Chain).
Understand Regulatory Expectations of your Supply Chain
„Cały łańcuch dostaw substancji czynnej i produktu leczniczego do etapu certyfikacji jest udokumentowany i dostępny dla QP. Powinno to obejmować wszystkie miejsca wytwarzania materiałów wyjściowych, materiałów opakowaniowych produktu leczniczego i wszelkich innych materiałów uznanych za krytyczne w wyniku oceny ryzyka procesu wytwarzania. „4
Obligatoryjne jest również dostarczenie informacji ogólnych na temat badanego produktu leczniczego, który wymaga dopuszczenia przez QP. Oczekuje się, że dostarczą Państwo szczegółowe informacje dotyczące wszystkich miejsc wytwarzania, w tym miejsc podwykonawstwa, uważanych za mające potencjalny wpływ na jakość, bezpieczeństwo i skuteczność produktu. Jest to wyjaśnione przez wykonanie formalnej oceny ryzyka dla łańcucha dostaw.
W przypadku substancji leczniczej (DS) oczekuje się dostarczenia informacji dotyczących wytwarzania i badań. W przypadku produktu leczniczego oczekiwania obejmują: miejsce wytwarzania, zatwierdzone ośrodki badawcze strony trzeciej, zwolnienie produktu, badania stabilności/trwałości, informacje o miejscu pakowania klinicznego, informacje o miejscu etykietowania i oczywiście informacje o przechowywaniu.
Dostępność raportów z audytu, dane z audytu i poufność
Szczególny nacisk położono na zatwierdzanie raportów z audytu w załączniku 16. Dla sponsorów produkujących z partnerami zewnętrznymi może to być szczególnie trudne, ponieważ jest mało prawdopodobne, że przegląd raportów z audytu przez QP został uwzględniony w umowach o poufności z partnerami zewnętrznymi. W przyszłości, jeżeli planują Państwo prowadzenie badań w UE, należy zawrzeć w umowie o jakości klauzulę zezwalającą na przegląd sprawozdań z audytu przez QP w przypadku badań, które będą prowadzone w krajach UE i będą podlegać zwolnieniu przez QP. Ponadto, gdy tylko jest to możliwe, należy używać QP dla audytów strony trzeciej, aby ominąć pytania dotyczące akceptowalności audytu przez UE.
„QP powinien mieć dostęp do całej dokumentacji, która ułatwia przegląd wyniku audytu i dalsze poleganie na zleconej działalności. „3
Dane wspierające audyt muszą być dostarczone dla wszystkich lokalizacji znajdujących się poza UE. Wymagania dotyczące właściwych władz UE:
- Audyty zakładów dostawcy muszą być przeprowadzone w ciągu ostatnich trzech lat
- Audyty są przeprowadzane przez EU QP
- Materiały wyjściowe są zgodne z i łańcuch dostaw jest zabezpieczony, w tym oceny GMP przez strony trzecie
- Przeprowadzono niezbędne audyty, a sprawozdania z audytów są dostępne
- Wykonywanie i testowanie jest zgodne z GMP UE
- Procesy wytwarzania i testowania są zwalidowane
- Zmiany zostały ocenione, a badania zakończone
Jako alternatywa, można przedstawić oświadczenie QP z UE potwierdzające, że zakład działa zgodnie z normami GMP UE oraz daty audytów potwierdzających to oświadczenie.
Zwolnienie QP
Po dostarczeniu wspomnianych informacji do QP można rozważyć zwolnienie produktu. Etap 1: „Deklaracja osoby wykwalifikowanej o równoważności z GMP UE dla badanych produktów leczniczych wytwarzanych w krajach trzecich (art. 13 ust. 3 lit. b) dyrektywy 2001/20/WE)”. Deklarację tę przedkłada się wraz ze złożonym przez sponsora wnioskiem o wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. W oświadczeniu osoby wykwalifikowanej poświadcza ona zgodność partii z normami GMP UE oraz z CTA UE. Z tym zatwierdzeniem partia zostaje zwolniona dla sponsora badania do użycia w badaniu po zatwierdzeniu przez CTA.
Krok 2: Zwolnienie przez sponsora/regulacyjne może nastąpić, gdy sponsor jest w posiadaniu wszystkich wymaganych zatwierdzeń z danego kraju, co zwalnia partię dla tego kraju. W przypadku krajów spoza UE QP poświadcza zgodność tylko z normami GMP, co umożliwia zapewnienie QP zwolnienia dla tych krajów nawet przed złożeniem CTA. Po otrzymaniu przez QP informacji, że wszystkie zatwierdzenia zostały wydane, badany produkt leczniczy może zostać wysłany do ośrodków w UE i można rozpocząć zapisy do badania.
Podsumowanie
Załącznik 16 jest nadal w powijakach, a oczekiwania QP będą nadal ewoluować. Nie bądźcie zaskoczeni, jeśli oczekiwania Waszych QP zmienią się w trakcie procesu wydawania QP. Dlatego należy uzyskać wszystko na piśmie, uaktualnić umowy dotyczące jakości, aby uwzględnić działania związane ze zwalnianiem QP, a przede wszystkim być cierpliwym i zostawić dużo czasu.
Robert Bronstein
Dyrektor, Clinical Supplies Management
Dynavax Technologies
- Pełną listę obowiązków QP można znaleźć w Części 1.7 Wytycznych UE dotyczących Dobrej Praktyki Wytwarzania Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi i Weterynaryjnych, Załącznik 16: Certyfikacja przez osobę wykwalifikowaną i zwolnienie serii http://www.gmp-compliance.org/guidemgr/files/V4_AN16_201510_EN.PDF
- QP do QP wspólne obowiązki Sekcja 1.4.3 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 16: Certification by a Qualified Person and Batch Release
- Relying on third parties for audits Section 2.2 IV, EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 16: Certification by a Qualified Person and Batch Release
- Supply Chain Section 1.7.2, EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 16: Certification by a Qualified Person and Batch Release