Apnea centrale del sonno durante la terapia a pressione positiva continua delle vie aeree nei pazienti con apnea ostruttiva del sonno: dalla compliance all'adattamento, disadattamento e riflessi | SG Web

La sindrome delle apnee ostruttive del sonno (OSAS) è la forma più comune di respirazione disturbata dal sonno. L’OSAS non trattata è associata a un aumento delle comorbidità, del rischio di mortalità, dei costi sanitari e degli incidenti stradali (1). Tuttavia, l’OSAS è suscettibile di essere trattata con vari approcci, il gold standard è l’applicazione della pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP), soprattutto quando l’OSA è grave e quando è associata a un’eccessiva sonnolenza diurna (2).

La terapia con CPAP si è ampiamente dimostrata efficace nel ridurre la sonnolenza, i valori pressori e il rischio cardio/cerebrovascolare, in particolare se iniziata in una fase iniziale della malattia prima della comparsa delle complicazioni (prevenzione primaria) e nei pazienti che utilizzano il dispositivo per >4 ore per notte (3,4), mentre i benefici della sua applicazione nella prevenzione secondaria sono più controversi (5).

A prescindere dalla sua efficacia, tuttavia, un certo numero di pazienti non tollera la ventilazione con CPAP, per motivi psicologici o a causa dei diversi metodi e obiettivi di trattamento nella titolazione della CPAP (6-8). Ottimizzare l’aderenza alla terapia CPAP nei pazienti con apnea ostruttiva del sonno (OSA) è quindi una grande sfida per gli specialisti del sonno. È stato riportato che solo la metà dei pazienti aderisce ancora al trattamento CPAP prescritto tre mesi dopo l’inizio della terapia (9).

Una particolare condizione recentemente descritta per essere associata a scarsa aderenza è la “sindrome delle apnee notturne complesse” (CompSAS). La CompSAS è caratterizzata dallo sviluppo o dalla persistenza di apnee centrali o ipopnee durante l’applicazione della CPAP in pazienti con apnee prevalentemente ostruttive durante lo studio diagnostico iniziale del sonno. Inoltre, le apnee centrali emergenti sono state segnalate anche dopo l’inizio dell’uso dell’apparecchio orale, così come dopo la tracheostomia, la chirurgia maxillo-facciale e dopo il sollievo chirurgico dell’ostruzione nasale (10).

La prevalenza di CompSAS sembra variare ampiamente tra i diversi studi, oscillando tra il 56% e il 18%. Tuttavia, la prevalenza di CompSAS in un contesto clinico non è così facile da definire, date le caratteristiche dinamiche di questa condizione, con il miglioramento o la scomparsa di questo pattern respiratorio durante il sonno in alcuni pazienti, e la sua comparsa de novo in altri. In generale, la CompSAS è più comune negli uomini, in presenza di OSAS più grave, e nei pazienti con malattia coronarica o insufficienza cardiaca congestizia, anche se le prove disponibili sulla sua comparsa non sono molto coerenti (11-13).

I pazienti che sviluppano la CompSAS non mostrano differenze significative nell’età, nel livello di sonnolenza diurna (basato sulla scala Epworth), nei parametri di funzionalità polmonare (cioè, volume espiratorio forzato in 1 s) o nei gas del sangue arterioso rispetto ai pazienti che non sviluppano la CompSAS. Inoltre, sulla base dello studio diagnostico del sonno, non è possibile prevedere se qualcuno svilupperà la CompSAS (14,15).

Alcuni studi hanno dimostrato che nella maggior parte dei pazienti con CompSAS, la CAI si abbassa significativamente durante il follow-up, con un miglioramento dell’efficienza del sonno, una diminuzione della veglia dopo l’inizio del sonno, e un numero inferiore di risvegli rispetto alla notte diagnostica di base (16). Tuttavia, la CPAP sembra essere efficace in alcuni pazienti, mentre è inefficace in altri; la CompSAS può svilupparsi de novo nel 4% dei pazienti OSAS trattati con CPAP durante il follow-up (17). Sono disponibili pochissimi dati sulla compliance alla CPAP, ma ci sono suggerimenti che i pazienti con CompSAS possono avere un effetto inferiore della CPAP sul sonno e sui parametri respiratori, più dispnea, più scarsa aderenza alla CPAP e più spesso riferiscono la rimozione spontanea della maschera di notte (18).

Un recente lavoro di Liu et al. (19) ha esplorato le traiettorie di trattamento-emergente apnea centrale del sonno (CSA) durante la terapia CPAP, ottenuto attraverso l’analisi di un database CPAP di 133.006 pazienti dal dispositivo di telemonitoraggio degli Stati Uniti dati-AirView, che ha usato CPAP per ¡Ý90 giorni e aveva ¡Ý1 giorno con uso di ¡Ý1 h nella settimana 1 e settimana 13. Dopo l’analisi della presenza/assenza di CSA emergente al basale (settimana 1) e alla settimana 13, sono stati definiti quattro gruppi come segue: OSA (CAI medio <5/h nella settimana 1, <5/h nella settimana 13); CSA transitorio (CAI ¡Ý5/h nella settimana 1, <5/h nella settimana 13); CSA persistente (CAI ¡Ý5/h nella settimana 1, ¡Ý5/h nella settimana 13); CSA emergente (CAI <5/h nella settimana 1, ¡Ý5/h nella settimana 13). I pazienti con CSA durante la terapia con CPAP erano più anziani, avevano un AHI residuo più alto e CAI; i pazienti con CSA emergente avevano anche una perdita d’aria significativamente più alta durante la CPAP nei primi 90 giorni.

La conformità alla CPAP, riflessa dal numero medio di ore di utilizzo giornaliero nei primi 90 giorni, era inferiore in coloro che hanno fatto vs. quelli che non hanno sviluppato CSA durante la terapia con CPAP: l’uso medio era di 5,97 h/d (95% CI, 5,96-5,98) in quelli senza CSA, 5,75 h/d (5,68-5,83) in quelli con CSA transitoria, 5,87 h/d (5,75-5,99) in quelli con CSA persistente, e 5,66 h/d (5,52-5,80) in pazienti con CSA emergente. Inoltre, i pazienti con qualsiasi CSA durante la CPAP avevano una probabilità significativamente maggiore di interrompere la terapia dopo 90 giorni rispetto a quelli che non hanno sviluppato CSA.

La probabilità stimata di continuare la terapia con CPAP al giorno 300 era dell’83% per il gruppo OSA, e del 79%, 76% e 72% per i gruppi CSA transitoria, CSA persistente e CSA emergente, rispettivamente. Gli autori sono da lodare per questi risultati che hanno incluso un ampio campione di pazienti dalla vita reale, fornendo inoltre finestre di valutazione di 1 settimana e misure ripetute basate su dati di telemonitoraggio. Tuttavia, alcune limitazioni di questo studio devono essere riconosciute. In particolare, non sono state riportate informazioni sull’AHI al basale e sul tipo di studio del sonno condotto per la titolazione (titolazione a notte intera vs. notte divisa), sui parametri antropometrici, sulle comorbidità o sui cambiamenti del trattamento farmacologico che potrebbero aver influenzato i tassi di prevalenza di CSA riportati. Inoltre, la popolazione era eterogenea in termini di trattamento, includendo sia pazienti che usavano Auto CPAP che CPAP fissa; e i parametri ventilatori durante il sonno sono stati ottenuti da un dispositivo di supporto ventilatorio piuttosto che da uno studio polisonnografico.

Ma come affrontare questi risultati? Come interpretarli nella prospettiva di maggiori sforzi necessari per aumentare la compliance e l’efficacia della terapia CPAP? Liu et al. hanno condotto un lavoro epidemiologico che solleva domande più che fornire risposte. Alcune spiegazioni per i loro risultati potrebbero essere dedotte solo da un ragionamento patofisiologico, una questione, tuttavia, che potrebbe aver bisogno di essere affrontata specificamente in studi futuri. Infatti, la patogenesi della CompSAS non è completamente chiarita ed è probabilmente legata a una complessa combinazione di meccanismi riflessi (Figura 1). In particolare, si potrebbe ipotizzare che le risposte (mal)adattative all’ostruzione intermittente cronica delle vie aeree superiori durante il sonno (compreso, ma non limitato allo sviluppo di insufficienza cardiaca diastolica, sovraccarico di fluidi e desensibilizzazione chemoreflex) possono predisporre all’instabilità del controllo ventilatorio (20). Tuttavia, tale instabilità del controllo ventilatorio può non diventare evidente fino alla correzione degli eventi ostruttivi mediante CPAP, poiché l’ostruzione delle vie aeree superiori può rappresentare uno stimolo più forte per mantenere la ventilazione, “paradossalmente” prevalendo sull’instabilità di questi meccanismi di controllo.

Un simile scenario è stato recentemente descritto per il controllo ventilatorio durante l’esercizio in pazienti con ipertensione polmonare post-capillare dovuta a cardiopatia sinistra, una condizione normalmente caratterizzata da un’alta prevalenza di respirazione oscillatoria da esercizio. In questo contesto, la sovrapposizione di una componente pre-capillare all’ipertensione polmonare (come definito da una combinazione di aumento delle resistenze vascolari polmonari e gradienti di pressione vascolare polmonare) è associata con tratto di camera del cuore destro e risposte ventilatorie più ripide all’esercizio. Quest’ultima sembra scavalcare l’instabilità del controllo ventilatorio, essendo quindi associata a una respirazione oscillatoria da esercizio inferiore al previsto (21).

Più in dettaglio, diversi meccanismi riflessi potrebbero intervenire per spiegare l’instabilità del controllo ventilatorio che porta al CompSAS, quando l’ostruzione delle vie aeree è alleviata da un trattamento specifico dell’OSA, a seconda delle caratteristiche del singolo paziente, vale a dire:

• ϖ Aumento dell’escrezione di anidride carbonica (CO2) durante l’applicazione della CPAP (o altro trattamento OSA), riducendo la pressione parziale di anidride carbonica arteriosa (PaCO2) sotto la soglia apneica. Bisogna anche tenere presente che la soglia apneica potrebbe essere spostata verso destra in caso di OSA di lunga data, sia per lo sviluppo di alcalosi metabolica che compensa la ritenzione di CO2 durante il sonno, sia in presenza di una concomitante costrizione meccanica o fisiologica che porta all’ipercapnia sottomessa (ad es, in presenza di comorbidità come l’obesità o i disturbi polmonari ostruttivi) (20).

• ϖ La presenza di una sottostante disfunzione diastolica ventricolare sinistra (insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata), che può promuovere di per sé la CSA come risultato di un aumento della pressione atriale sinistra e del relativo sovraccarico di volume (20,22), e la cui diagnosi può non essere semplice, soprattutto nelle sue prime fasi (23).

• ϖ Scarico del cuore destro mediante CPAP con ridotto stiramento dei meccanorecettori (21) che altrimenti promuoverebbero l’iperventilazione che sovrasta l’instabilità del controllo ventilatorio.

• ϖ Sovradosaggio della CPAP con attivazione dei recettori di stiramento nei polmoni. Quando questi recettori sono attivati a causa di un’eccessiva espansione dei polmoni, inviano segnali al centro di respirazione lungo le fibre nervose vagali, che inibiscono l’uscita motoria centrale. Quindi, questo si tradurrà in un’interruzione dell’ispirazione. Questo meccanismo protegge i polmoni dalla sovraespansione ed è chiamato riflesso di Hering-Breuer (16). Inoltre, in alcuni pazienti (per esempio, quelli più dipendenti dal precarico o quelli con basse pressioni di riempimento ventricolare) la sovratitolazione della CPAP può determinare un calo della gittata cardiaca, che può promuovere ulteriormente l’instabilità del controllo ventilatorio a causa dell’allungamento del tempo di circolo.

• ϖ peggioramento della qualità del sonno da CPAP in alcuni pazienti. I frequenti cambiamenti dal sonno alla veglia e dalla veglia al sonno portano all’instabilità del sistema di controllo ventilatorio. Questo porta a oscillazioni nei valori di PaCO2 che possono portare a una diminuzione della PaCO2 al di sotto della soglia apneica, con conseguenti apnee centrali. Non è ancora chiaro in che misura la compromissione del sonno sia la causa o l’effetto del CompSAS (24). È stato suggerito che un’elevata resistenza nasale potrebbe essere correlata a frequenti risvegli, che potrebbero presumibilmente contribuire ad un aumento delle apnee centrali (25).

• ϖ Tutte queste questioni fisiopatologiche possono essere clinicamente importanti, poiché possono potenzialmente influenzare gli approcci al trattamento, tenendo presente che i pazienti che sviluppano la CSA dopo il trattamento dell’OSAS sembrano avere una prognosi peggiore rispetto a quelli affetti solo da OSAS, eventualmente anche a causa della bassa compliance alla CPAP.

Mentre non siamo ancora in grado di rispondere alla domanda se la CSA dopo l’inizio della CPAP sia un nuovo modello piuttosto che un preesistente fenomeno mascherato, possiamo ipotizzare che entrambe queste possibilità possano essere vere, a seconda delle caratteristiche del singolo paziente. Solo una fenotipizzazione più accurata dei pazienti potrà probabilmente fornirci risposte più chiare in questo contesto controverso, aiutandoci a identificare il trattamento più adeguato per un dato paziente.