ALLHAT

Pergunta clínica

Em pacientes com hipertensão, qual é a eficácia de um bloqueador dos canais de cálcio, inibidor da ECA, ou diurético de tiazida em diminuir a incidência de eventos de CV?

Bottom Line

Em pacientes com hipertensão, clortalidona, amlodipina, e lisinopril realizados de forma semelhante em relação à DAC fatal e MI não fatal.

Pontos Maiores

Hipertensão é um fator de risco maior para numerosas condições, incluindo a DAC. A escolha ideal de anti-hipertensivo para a prevenção da DAC não foi clara. Publicado em 2002, o Tratamento Anti-hipertensivo e de redução de lipídios para prevenir ataques cardíacos (ALLHAT) procurou determinar qual dos quatro agentes anti-hipertensivos teve melhor desempenho em termos de DAC fatal e IM não fatal. O estudo matriculou 33.357 participantes de ≥55 anos com hipertensão arterial e pelo menos um fator de risco de DAC. O medicamento em estudo foi instituído e agentes adicionais de marca aberta foram adicionados para atingir as metas de PA. O pragmático ALLHAT descobriu que, comparado à amlodipina, a clortalidona teve um desempenho semelhante na redução da incidência geral de DAC, mas diminuiu a incidência de IC. Em comparação com lisinopril, a clortalidona reduziu a CAD geral em 10%, o derrame em 15%, a AF em 19% e a angina em 11%. O braço da doxazosina foi terminado prematuramente por causa de um risco significativamente maior de AF em comparação com a clortalidona observada durante uma análise provisória. Após ALLHAT, tiazidas se tornaram amplamente usadas como agentes de primeira linha para hipertensão essencial.

Embora ALLHAT tenha estudado clortalidona, a tiazida relacionada hidroclorotiazida (HCTZ) tem sido a diurética mais comumente prescrita para hipertensão nos EUA. Isso tem muito a ver com coisas como custo de drogas, disponibilidade, perfil de efeitos colaterais e a suposição de que os benefícios da clortalidona representam um efeito de classe entre as tiazidas. No entanto, há poucas evidências diretas de que a HCTZ reduz especificamente a incidência de DCV entre indivíduos hipertensos. Há algumas evidências de que a HCTZ tem pior controle da PA 24 horas do que a clortalidona. Além disso, o ensaio MRFIT (1990) emendou seu protocolo para incluir clortalidona em vez de HCTZ por causa de uma tendência não significativa para piores resultados com HCTZ. As diretrizes para hipertensão ACC/AHA de 2017 agora especificam que a clortalidona é o diurético preferido.

Guidelines

2017 ACC AHA AAPA ABC ACPM AGS APhA ASH ASPC NMA PCNA Hypertension (2017, adaptado)

• Novas definições para os intervalos de PA: A PA normal é <120/<80, a PA elevada é 120-129/<80, a HTN estágio 1 é 130-139/80-89, e a HTN estágio 2 é ≥140/≥90 mm Hg
• Usar medicamentos anti-hipertensivos se o escore de risco clínico prévio de DCV ou ASCVD de 10 anos for ≥10% e a PA é ≥130/≥80 mm Hg (COR I, LOE A para PAS e C-EO para PAD)
• Usar medicamentos anti-hipertensivos se nenhum risco clínico prévio de DCV e ASCVD de 10 anos for <10% e a PA for ≥140/≥90 mm Hg (COR I, LOE C-LD)
• Agentes de primeira linha incluem diuréticos de tiazida (de preferência clortalidona), CCBs e inibidores ACE ou ARBs (COR I, LOE A)
  • O uso inicial de dois agentes de primeira linha de classes diferentes é recomendado se o estágio 2 HTN e o BP médio for >20/10 mm Hg acima do alvo (COR I, LOE C-EO)
  • O uso inicial de um agente de primeira linha é razoável se a meta do estágio 1 HTN e BP <130/80 mm Hg (COR IIa, LOE C-EO)
• Recomendações específicas para a população:
  • Entre adultos negros sem CKD ou HF, o tratamento inicial deve ser com um tiazida ou CCB (COR I, LOE B-R)
    >
    • Adultos negros precisam provavelmente de agentes ≥2 para atingir a PA <130/90 mm Hg (COR I, LOE C-LD)
  • Idade ≥65
    • Habitação na comunidade – Tratar PAS até <130 mm Hg (COR I, LOE A)
    • Carga elevada de comorbidades e expectativa de vida limitada – Considerar a preferência do paciente e usar uma abordagem baseada em equipe para decidir a intensidade da redução da PA e escolha de anti-hipertensivos (COR IIa, LOE C-EO)
  • CAD Estável – Tratamento para meta BP <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R para SBP e C-EO para DBP)
    • Medicamentos preferidos são beta-bloqueadores comprovados, inibidores da ECA, ou ARBs por razões convincentes (IM prévia, angina estável), com adição de outros medicamentos, incluindo dihidropiridina CCBs (especialmente para angina; COR I, LOE B-NR), diuréticos tiazídicos e/ou antagonistas dos receptores mineralocorticóides conforme necessário (COR I, LE B-R para SBP e C-ED para DBP)
  • AVC prévio ou TIA- Reiniciar ou iniciar anti-hipertensivos dentro de poucos dias do evento índice (COR I, LOE A para reinício; COR I, LOE B-R para iniciação se PA >140/90); a BP goal <130/80 pode ser razoável (COR IIb, LOE B-R)
    • Se não houver histórico de HTN e BP <140/90, a utilidade dos anti-hipertensivos não está bem estabelecida (COR IIb, LOE C-LD)
    • Se houver enfarte lacunar, um alvo SBP <130 mm Hg pode ser ressonável (COR IIb, LOE B-R)
    • Os agentes preferidos são diuréticos tiazídicos, ACE-inibidor ou ARB, ou combinação de tiazida+ACE-inibidor (COR I, LOE A)
  • CKD – Tratamento para meta BP <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R para SBP e C-EO para DBP)
    • Se estágio CKD ≥III ou estágio I ou II com albuminúria ≥300 mg/dia ou ≥300 mg/g alb:creat, tratar com inibidor da ECA (COR IIa, LOE B-R) ou ARB (COR IIb, LOE C-EO) é razoável para retardar a progressão da doença renal
    • Se transplante renal, é razoável visar a PA <130/80 mm Hg (COR IIa, LOE B-NR para SBP e C-EO para DBP), com antagonista do cálcio como opção para melhorar a taxa de filtração glomerular e sobrevivência renal (COR IIa, LOE B-R)
  • DM – Objetivo do tratamento da PA <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R para PAS e C-EO para DBP)
    • Qualquer medicação de primeira linha é eficaz (COR I, LOE A), mas considere inibidores da ECA e BRA se albuminúria (COR IIb, LOE B-NR)
  • DAP – Tratar de forma semelhante aos pacientes com HTN e sem DAP (COR I, LOE B-NR)
  • Aumento do risco para o desenvolvimento da IC – Tratamento até <130/80 (COR I, LOE B-R para SBP e C-EO para DBP)
  • HFrEF – Tratamento com terapia médica orientada por objectivos (e.g., beta-bloqueadores comprovados, inibidores da ACE ou ARBs, etc.) visando BP <130/80 mm Hg (COR I, LOE C-EO)
    • Não usar CCBs não dihidropiridina (COR III, LOE B)
  • HFpEF e sobrecarga de volume – Usar diuréticos para controlar HTN (COR I, LOE C-EO)
    • Se HTN persistente e sobrecarga de volume gerenciada, use inibidores ACE ou ARBs e beta-bloqueadores para atingir uma SBP <130 mm Hg (COR I, LOE C-LD)

Design

• Multicentro, duplo-cego, grupo paralelo, ensaio controlado aleatório
• N=42,418
  • Clortalidona (n=15,255)
  • Amlodipina (n=9,048)
  • Lisinopril (n=9,054)
  • Doxazosina (n=9,061)
• Ajuste: 623 centros nos EUA, Canadá, Porto Rico, e Ilhas Virgens Americanas
• Inscrição: 1994-1998
• Acompanhamento médio: 4,9 anos
• Análise: Intenção de tratamento

População

Critérios de inclusão

• Idade ≥55 anos
• Estágio 1 ou 2 HTN com ≥1 fator de risco de CV adicional:
  • Anterior (>6 meses) MI ou AVC
  • LVH no ECG ou eco
  • T2DM
  • Tabagismo actual
  • HDL <35 mg/dL
  • Documentação de outros ateroscleróticos CVD

Critérios de exclusão

• Histórico de HF sintomático
• LVEF <35%

Características da linha de base

Derivado do grupo da clortalidona. Os grupos foram semelhantes, exceto onde especificado.

Demográficos:

• Idade: 66,9 anos; 57,6% ≥65 anos
• Raça e etnia:
  • Branco, não-hispânico: 47.2%
  • Negro, não hispânico: 31,9%
  • Hispânico branco: 12,5%
  • Hispânico preto: 3,3%
  • Outros: 5,1%
• Mulheres: 47,0%
• Educação: 11,0 anos
• Anteriores anti-hipertensivos: 90,2%

Dados médicos:

• PA: 146/84 mmHg
• Fumador: 21,9%
• CVD aterosclerótica: 51,8%
  • IM ou AVC: 23,5%
  • Revascularização coronária: 13,0%
  • Outras DCV ateroscleróticas: 23,6%
  • Depressão ST ou TWI: 10,4%
• T2DM: 36,2%
• HDL <35 mg/dL: 11,8%
• HVE por ECG: 16,2%
• HVE por ecocardiograma: 4,6%
• CAD: 26,0% (clortalidona) vs. 24,5% (amlodipina) vs. 25,3% (lisinopril), P=0,03
• IMC: 29,2 kg/m2
• Medicamentos:
  • ASA: 35,6%
  • Mulheres em substituição de estrogénio: 17.8%

Intervenções

• Randomly assigned to chlorthalidone, amlodipine, or lisinopril
• Participantes continuaram com qualquer medicação anti-hipertensiva anterior até receberem o medicamento de estudo randomizado, quando pararam de tomar todos os medicamentos anteriores
• Meta BP <140/90 mmHg alcançada por:
  >
  • Passo 1: titulação do medicamento de estudo atribuído
    • 12.5 a 25 mg/d para clortalidona
    • 2.5 a 10 mg/d para amlodipina
    • 10 a 40 mg/d para lisinopril
  • Etapa 2: adição de agentes de marca aberta (atenololol, clonidina ou reserpina) ou baixas doses de drogas de marca aberta etapa 1 classes de drogas
    • 25 a 100 mg/d de atenololol
    • 0.05 a 0,2 mg/d de reserpina
    • 0,1 a 0,3 mg BID de clonidina
  • Passo 3: adição de 25 a 100 mg BID de hidralazina

Resultados

Comparações são clortalidona vs. amlodipina vs. lisinopril. Braço de doxazosina terminado cedo e não incluído na análise.

>

Resultados primários

MI fatal ou não fatal aos 6 anos 11,5% vs. 11,3% vs. 11,4% (P=NS)

Resultados secundários

Mortalidade por todas as causas 17.3% vs. 16,8% vs. 17,2% (P=NS) DAC combinada (composta de revascularização coronária ou angina com internação) 19,9% vs. 19,9% vs. 20,8% (P=NS) AVC 5,6% vs. 5,4% vs. 6,3% Amlodipina vs. clortalidona: RR 0,93 (95% CI 0,82-1,06; P=0,28) Lisinopril vs. clorthalidone: RR 1,15 (95% CI 1,02-1,30; P=0,02) CAD, AVC, angina tratada sem internação, HF, ou PAD 30,9% vs. 32% vs. 33,3% Amlodipina vs. clortalidona: RR 1,04 (95% CI 0,99-1,09; P=0,12) Lisinopril vs. clorthalidone: RR 1,10 (95% CI 1,05-1,16; P<0,001) ESRD 1,8% vs. 2,1% vs. 1,12% (P=NS) Câncer 9,7% vs. 10,0% vs. 9,9% (P=NS) Sangramento GI 8,8% vs. 8,0% vs. 9.6% (P=SN)

Resultados adicionais

Ver Tabela 5 na página 2990 para uma lista completa de componentes de resultados secundários.

HF 7,7% vs. 10,2% vs. 8,7% Amlodipina vs. clortalidona: RR 1,38 (95% CI 1,24-1,52; P<0,001) Lisinopril vs. clortalidona: RR 1,19 (95% CI 1,07-1,31; P<0,001) Angina 12,1% vs. 12,6% vs. 13,6% Amlodipina vs. clortalidona: RR 1,02 (95% CI 0,94-1,10; P=0,67) Lisinopril vs. clortalidona: RR 1,11 (95% CI 1,03-1,20; P=0,01) Revascularizações coronárias 9,2% vs. 10,0% vs. 10,2% Amlodipina vs. clortalidona: RR 1,09 (95% CI 1,00-1,20; P=0,06) Lisinopril vs. clortalidona: RR 1,10 (95% CI 1,00-1,21; P=0,05)

Análise de subgrupo

Clorthalidone vs. amlodipina Os resultados foram consistentes para todos os subgrupos de participantes: idade, sexo, raça, estado diabético. Lisinopril vs. clorthalidona Os resultados foram consistentes para os seguintes subgrupos de participantes: idade, sexo e estado diabético.

Avenda de eventos

Angioedema 0,1% vs. <0,1% vs. 0,4% (P<0,001) Hipocalemia 8,5% vs. 1,9% vs. 0,8% (P<0,001) Nondiabéticos com glicose de jejum na linha de base ≥126mg/dl 11,6% vs. 9,8% vs. 8,1% (P<0.001)

Criticismos

• Sem braço beta bloqueador, que era comumente usado como anti-hipertensivo na época
• O regime de terapia step-up pode ter introduzido anti-hipertensivos mal tolerados em certos braços, que pode ter distorcido os resultados
• Uma grande proporção dos participantes pode ter tido hipertensão sensível ao sal, o que pode ter tido benefício para o braço diurético

Funding

Suportado pelo National Heart, Lung, and Blood Institute com financiamento adicional da Pfizer. Medicamentos fornecidos pela Pfizer (amlodipina, doxazosina), AstraZeneca (atenolol, lisinopril) e Bristol-Myers Squibb (pravastatina).

Outras Leituras

1. Ernst ME, et al. “Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure”. Hypertension (2006)47;3:352-358.
2. Grupo de Investigação de Intervenção de Factores de Risco Múltiplos. “Mortality after 10 1/2 years for hypertensive participants in the Multiple Risk Factor Intervention Trial” (Mortalidade após 10 1/2 anos para participantes hipertensos no ensaio de intervenção de factores de risco múltiplos). Circulação 82,5 (1990): 1616-1628.
3. Whelton PK et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Sumário Executivo: Relatório da American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hipertensão arterial em 2017. :.
4. Yarows SA & Consequências cardiovasculares a longo prazo dos diuréticos vs bloqueadores dos canais de cálcio vs inibidores de enzimas conversoras de angiotensina. JAMA 2003. 289:2068-9; resposta do autor 2069-70.
5. Houghton JL & Consequências cardiovasculares a longo prazo dos diuréticos vs bloqueadores dos canais de cálcio vs inibidores da enzima conversora da angiotensina. JAMA 2003. 289:2066; resposta do autor 2069-70.