Amyloid Deposition in the Tongue: Perfil Clínico e Histopatológico

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Abstract

Aims: A amiloidose oral é uma doença rara e debilitante que, seja primária ou secundária, pode afectar gravemente a qualidade de vida de um doente. O estudo investigou as características do depósito amilóide na língua a partir do perfil clínico e histopatológico. Materiais e Métodos: Foram recebidas amostras de biópsia de cinco pacientes: 2 do sexo feminino, 3 do masculino. Todas as biópsias foram retiradas da língua e todas tiveram deposição amilóide no tecido conjuntivo subepitelial, conclusivo para um diagnóstico de amiloidose. Todos os pacientes apresentaram macroglossia e dificuldade em comer e comprometimento da fala. Resultados: Em três casos não houve evidência de envolvimento sistêmico ou doença associada; estes foram caracterizados como amiloidose localizada da língua. Os outros dois casos revelaram envolvimento multissistêmico. Histologicamente, a doença foi diagnosticada através de coloração específica com vermelho Congo, que examinada sob luz polarizada revelou os depósitos amilóides como birefringência verde maçã. Conclusão: Os achados mostram que a língua é o local mais freqüentemente afetado em formas de amiloidose localizada, e que uma biópsia da língua possui um alto valor diagnóstico para amiloidose. Ainda não há consenso quanto ao tratamento da amiloidose lingüística, embora numerosas terapias tenham sido propostas, incluindo a excisão cirúrgica e o tratamento farmacológico. Entretanto, as lesões freqüentemente persistem ou recidivam. O prognóstico é incerto, devido à raridade da condição, exigindo acompanhamento e monitoração regulares.

  • Amyloidose
  • língua
  • amiloidose localizada
  • amilóide
  • cavidade bucal
  • amiloidoseAL

O termo amilóide, que significa amido ou celulose, foi introduzido por Virchow em meados do século XIX para descrever material extracelular anormal visto no fígado na autópsia (1). Atualmente, o termo amiloidose é usado para descrever um grupo de doenças caracterizadas pela deposição extracelular de proteínas fibrilares em órgãos e tecidos (2). A classificação é baseada na natureza das proteínas plasmáticas precursoras que formam os depósitos fibrilares e é dividida em amiloidose primária e secundária (3). A patogénese é multifactorial. No entanto, a via final comum é idêntica em todas as formas da doença: a produção de fibrilas amilóides na matriz extracelular. Todos os depósitos amilóides têm uma estrutura fibrilar comum, consistindo de fibrilhas lineares agregadas com diâmetro aproximado de 7,5-10 nm e uma conformação cruzada de folhas pregueadas β, evidenciada por difração de raios X (4).

Os tipos mais comuns de amiloidose primária são a imunoglobulina/cadeia luminosa (CA) e a transtiretina associada à transtiretina familiar (ATTR)(2). A amiloidose secundária devida a doenças crônicas (por exemplo, artrite reumatóide e infecções crônicas) é causada pela amiloide derivada da amiloide sérica A, uma proteína de fase aguda produzida em resposta à inflamação. No passado, a tuberculose era uma das causas mais comuns de amiloidose associada a condições inflamatórias (isto é, amiloidose AA) (3, 5, 7).

Em uma pequena porcentagem dos casos de amiloidose AL, os plasmócitos da medula óssea mostram a dominância clonal de um isótipo de cadeia leve, e a região da cadeia leve variável da imunoglobulina representa o principal constituinte dos depósitos de amiloides AL. Esses pacientes comumente produzem cadeias de luz monoclonal livre de urina, chamadas de proteínas Bence Jones, do isotipo K ou λ (2). Ao contrário do mieloma múltiplo e das gamopatias monoclonais, nas quais as cadeias K são mais freqüentes, na amiloidose AL a proporção de cadeias leves K para λ foi encontrada em 1:3 (3).

O tipo de amiloidose associada à transtiretina familiar (ATTR) é derivada de um grupo de doenças autossômicas-dominantes nas quais, a partir da meia-idade, uma proteína mutante forma fibrilas amilóides (8). Neste caso, a proteína aberrante é a transtiretina, uma proteína de transporte da tiroxina que é capaz de se ligar ao retinol. Outras formas hereditárias de amiloidose envolvem mutações em outras proteínas séricas, como a apolipoproteína A1, fibrinogênio e gelsolina (3). Na amiloidose secundária, a proteína de fase aguda formada, a amilóide sérica A, é produzida sob a regulação de citocinas, incluindo o fator de necrose tumoral α3. A sequência de aminoácidos na proteína AA é altamente conservada, em contraste com a alta variabilidade da sequência de aminoácidos na proteína AL (9).

AA depósitos amilóides consistem em fragmentos de pelo menos 5 formas moleculares diferentes (10, 11) e são mais comumente vistos em pacientes com artrite reumatóide ou doença inflamatória intestinal (12). Outro tipo de amiloidose secundária pode ocorrer em pacientes submetidos à diálise. Nesses pacientes, a -2 microglobulina, parte do antígeno do complexo de histocompatibilidade principal Classe I, não atravessa a membrana de diálise, resultando na formação de fibrilas amilóides(13). Essas fibrilas podem se depositar nas articulações, tecido periarticular e ossos (3).

Clinicamente, a amiloidose AL tem o mais amplo espectro de envolvimento de tecidos e órgãos. Os sintomas iniciais são mais freqüentemente fadiga e perda de peso, mas o diagnóstico geralmente não é feito até que os sinais e sintomas envolvidos com um órgão em particular apareçam (2). A amiloidose renal pode se manifestar como proteinúria, que pode ser clinicamente evidente como disfunção renal leve. As concentrações normais de creatinina sérica e nitrogênio uréico no sangue podem mascarar proteinúria maciça, que pode ser acompanhada por edema profundo e hipoalbuminemia. As complicações cardíacas da amiloidose têm maior probabilidade de se manifestar como insuficiência cardíaca congestiva, que é rápida no início e progressiva. Os resultados eletrocardiográficos variam e podem ser normais, demonstrar um padrão de infarto do miocárdio na ausência de doença arterial coronariana (2), ou revelar um ventrículo espessado e uma fração de ejeção que varia de baixo normal a discretamente reduzido (14,15). Além disso, a neuropatia autonômica e sensorial são características relativamente comuns (2). Hepatomegalia pode acontecer (1) e raramente, esplenomegalia. Infiltração de partes moles por amiloides pode ocorrer em outros lugares, resultando no “sinal do ombro”, distrofia das unhas ou, em raros casos, alopecia (2).

As manifestações clínicas da amiloidose ATTR diferem daquelas da variante AL. As diferenças mais marcantes são a diminuição da frequência da doença renal e a ausência de macroglossídeo. Além disso, neuropatia periférica sensorial/motora e autonômica são mais prevalentes na amiloidose ATTR, assim como sintomas gastrointestinais como diarréia e perda de peso (2, 7, 17, 18).

Amyloidose afetando a cavidade bucal tende a envolver a mucosa bucal, língua e gengiva. O envolvimento do palato é raro (19, 20). Relatamos cinco casos de amiloidose localizada na língua.

Caso 1. Um homem de 36 anos apresentou em outubro de 1994, após o aparecimento, aproximadamente um mês antes, de uma neoformação do dorso na língua semelhante à de uma glossite rômbica mediana. Nem a história médica remota nem recente revelaram nada de significativo. Foi feita uma biópsia e o exame histológico indicou a presença de amilóide nos tecidos. Foram feitos testes de rastreio para procurar amilóide em outros órgãos, mas os resultados foram negativos. Um diagnóstico de amiloidose localizada foi então formulado.

Caso 2. Um homem de 57 anos apresentou em outubro de 1994, devido ao início de uma lesão hiperplástica do dorso da língua. A história médica foi significativa apenas para insuficiência renal crônica, que foi tratada por diálise. Foi feita uma biópsia linguística e os testes para a proteína AB2M (amilóide beta 2-microglobulina) foram positivos. Foi detectado um componente monoclonal IgGλ, com cadeia de luz λ isotipo e Bence Jones proteinuria, porém nenhuma alteração óssea foi revelada por radiografia esquelética, e plasmocitose medular. Púrpura inferiorbital, macroglossia e tumefação da área sub-mandibular estavam presentes, com queda do tom de voz (Figura 1A-B). O resultado dos exames colectivos permitiu o diagnóstico de mieloma múltiplo com amiloidose AL (cadeia leve λ isótipo e Bence-Jones proteinuria) com envolvimento prevalente de tecidos moles, coração e rins. Foi assim formulado um diagnóstico de amiloidose em um paciente submetido a diálise.

Caso 3. Uma mulher de 82 anos apresentou, em fevereiro de 1995, devido à presença de múltiplos nódulos no dorso e parte inferior da língua, discinesia da língua; com graves problemas de deglutição e fala (Figura 1C-D). Ela também apresentava lesões palatais. Sofria de insuficiência renal crônica, mas não estava em diálise. Após a excisão de dois nódulos linguais, foi realizada análise histológica e diagnosticada amiloidose senil.

Para determinar a histopatologia, foram realizadas biópsias incisionais de diferentes sítios da língua e realizado o diagnóstico de depósito amilóide. A paciente foi encaminhada a um reumatologista. A radiografia do tórax foi normal. Os resultados laboratoriais mostraram hemograma, fígado e função renal normais. A eletroforese da proteína sérica estava normal e a proteína sérica associada à amilóide (SAA) não foi detectada. O paciente foi tratado de forma conservadora. Após três anos, as tomografias mostraram que o palato e os seios maxilares permaneceram intactos e que a lesão palatal não aumentou de tamanho. O acompanhamento cessou após 3 anos e não foi possível fazer mais nenhuma avaliação.

Case 4. Um homem de 57 anos apresentou em janeiro de 1998 cerca de 4 meses após o início, no dorso da língua, de uma neoformação dura com cerca de 1 cm de diâmetro (Figura 1E). O histórico médico remoto e recente não revelou nada de significativo. Foi feita uma biópsia para exame histológico, que era indicativo de amiloidose localizada.

Figura 1.

A-B. Fotografia clínica da cavidade oral mostrando a macroglossia (A) e a presença de uma neoformação com cerca de 1 cm de diâmetro na língua (B). C-D. Fotografia clínica mostrando a presença de múltiplos nódulos no dorso (C) e na parte inferior da língua (D). E. A mucosa superficial da língua, parecia espessada e eritematosa, roxa e uma lesão nodular é visível.

Figura 2.

A. Biópsia do dorso da língua. A amilóide aparece como material homogêneo, eosinofílico dentro das células do tecido conjuntivo e capilares dispersos (hematoxilina-eosina, ampliação original ×100). B. A mesma área mostrando birefringência verde de maçã sob luz polarizada. (Hematoxilina e eosina, ampliação original ×150). C. Microfotografia mostrando material amorfo eosinófilo no tecido conjuntivo sob o epitélio intacto. (Hematoxilina e eosina, ampliação original ×200). D. Microfotografia mostrando material homogêneo em um padrão nodular (ampliação original ×150).

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Tabela I.

Dados clínicos dos casos atuais.

Caso 5. Uma mulher de 63 anos foi encaminhada em 2009 ao Departamento de Patologia Oral da Universidade de Milão pelo seu cirurgião maxilofacial, com 6 meses de história de lesões nodulares da língua. A história médica da paciente incluía hipertensão, tratada por furosemida e atenololol. Ao exame ela parecia estar em boa saúde geral. Havia inchaço clínico da língua, sem linfadenopatia cervical. A mucosa superficial parecia espessada e eritematosa, com áreas descoloridas e congestionadas. À palpação, a mucosa parecia maleável e edemaciada. A única área dolorosa da língua identificada pelo paciente estava na margem. A tomografia computadorizada (TC) dos seios maxilares e da mandíbula não mostrou nenhuma anormalidade. O exame histológico foi assim realizado, e como não havia evidências de comprometimento sistêmico ou doença associada, o caso foi diagnosticado como amiloidose localizada da língua.

Histopatologia

O estudo compreendeu 5 pacientes com amiloidose, todos submetidos a biópsia cirúrgica, e posteriormente foram acompanhados no Instituto de Patologia Oral da Universidade de Milão-Bicocca no Hospital San Gerardo, em Monza, entre setembro de 1994 e maio de 2009. Todos os dados clínicos são apresentados na Tabela I.

O exame histológico mostrou deposição intersticial de material hialino na lâmina propria e submucosa, que em muitas áreas envolveu as paredes de pequenos vasos sanguíneos e ocasionalmente circundou o parênquima salivar. Os depósitos eram moderadamente reactivos ao ácido-Schiff periódico, e corados com vermelho Congo, mostrando maçã-verde e birefringência vermelha (Figura 2 A-D). Os cortes de tecido foram examinados sob luz polarizada e os depósitos amilóides mostraram birefringência maçã-verde. Este é um procedimento de rotina para confirmar a deposição amilóide. Todas as características destes casos foram consistentes com infiltração da mucosa lingual e submucosa pela amilóide.

Discussão

Um diagnóstico de amiloidose é geralmente feito com base na apresentação clínica; uma biópsia tecidual é usada posteriormente para estabelecer um diagnóstico definitivo. Bennhold introduziu a coloração vermelha do Congo em 1922, e mostrou a coloração vermelha característica da amiloidose à luz normal. A birefringência verde-maçã com microscopia de luz polarizada, entretanto, é o padrão ouro para o diagnóstico (3).

A natureza da deposição amilóide na cavidade oral há muito tempo tem sido objeto de controvérsia. Na ausência de sintomas clínicos de amiloidose, a biópsia dos tecidos orais tem sido defendida para confirmar a deposição amilóide. A língua é a localização intraoral mais frequentemente relatada do depósito amilóide (21-23). Se o depósito for extenso, a macroglossia pode se desenvolver, o que pode causar dificuldade em falar e mastigar.

Há também alguma controvérsia sobre o diagnóstico. Alguns pesquisadores, incluindo Keith (24), sugerem a realização de uma biópsia da língua, quer este órgão esteja ou não causando sintomas. No entanto, outros autores relataram que a biópsia da língua é diagnosticada em apenas 60% dos casos (25). Outras áreas da cavidade oral podem estar envolvidas: o palato, que muito raramente está envolvido, tendo sido relatados apenas seis casos até à data (19, 20) e o complexo maxilofacial. No entanto, nem todas estas áreas são possíveis locais de biópsia. Amiloidose localizada tem sido relatada no septo nasal e no seio maxilar (26) e um caso incomum tem sido documentado envolvendo a glândula parótida (25). Estes locais seriam difíceis de biopsia devido à sua acessibilidade cirúrgica. Delgado e Mosqueda (27) relataram que as glândulas salivares menores labiais são outro local intraoral de depósito amilóide que, pelo contrário, são adequados para biópsia. Outros sugerem a realização de biópsias de tecido aleatórias (28, 29).

Em nossos casos, a deposição amilóide na cavidade oral manifestou-se como macroglossia; os maiores depósitos amilóides foram na língua, e em um caso também no palato, sob a forma de lesões nodulares. A correlação clínica com a lesão é muito importante; a eletroforese por imunofixação de soro ou urina detectará imunoglobulinas monoclonais ou cadeias leves em pacientes com amiloidose AL. Em pacientes nos quais as cadeias leves não são detectadas, uma biópsia de medula óssea pode ser usada para detectar a dominância clonal dos plasmócitos por técnicas de coloração imunohistoquímica. Se nenhuma evidência de discrasia de plasmócitos for notada, outros tipos de amiloidose devem ser considerados, como o tipo ATTR. Uma transtiretina mutante deve ser investigada e pode ser identificada pelo foco isoelétrico do soro do paciente, que separará a variante e a transtiretina do tipo selvagem (30). Soro de pacientes com suspeita de amiloidose AA deve ser enviado para coloração imunohistoquímica para detectar a proteína AA.

No que diz respeito ao tratamento da amiloidose AL, muitos agentes farmacológicos têm sido defendidos, a começar pela colchicina, que foi usada pela primeira vez para tratar a febre mediterrânea familiar, um distúrbio genético associado a uma alta incidência de amiloidose AA (31, 32). Melphalan oral intermitente, um agente quimioterápico, e prednisona, um corticosteróide, também têm sido usados e são mais eficazes que a colchicina por si só no tratamento da amiloidose AL (33-36). Outros agentes quimioterápicos que têm demonstrado evidência de resposta são a vincristina e a adriamicina, quando usados em combinação com dexametasona (3). O tratamento com melfalano intravenoso de alta dose com suporte autólogo de células-tronco sanguíneas produz uma remissão completa da discrasia plasmocítica (2). O transplante de órgãos tem tido sucesso limitado no tratamento da amiloidose cardíaca (3); entretanto, o transplante renal é extremamente bem sucedido, proporcionando alívio sintomático para pacientes com amiloidose relacionada à diálise (35).

O tratamento cirúrgico também pode ser necessário se a obstrução das vias aéreas for antecipada (36). A excisão cirúrgica tem sido considerada (37, 38, 39), mas as lesões freqüentemente persistem ou recorrem.

Tratamento de formas de amiloidose com envolvimento sistêmico visa tanto o órgão afetado quanto o tipo específico de doença (40). O envolvimento renal pode exigir o uso de diuréticos e diálise, enquanto o envolvimento cardíaco pode ditar a necessidade de diuréticos. Os bloqueadores dos canais de cálcio podem exacerbar a doença cardíaca amilóide (41) e também devem ser evitados devido ao seu inotropismo negativo (3). A digoxina está contra-indicada na amiloidose cardíaca porque a níveis terapêuticos ela pode causar toxicidade, pois se liga a fibrilhas amilóides (3, 41, 42).

Em relação a outras opções terapêuticas, a talidomida mostrou-se eficaz no tratamento do mieloma múltiplo refratário, e agora está sendo considerada para uso no tratamento da amiloidose AL (43). Etarnacept, um antagonista do receptor do fator de necrose tumoral, mostrou algum sucesso precoce no tratamento dos sintomas da amiloidose cardíaca (3): A terapia definitiva para amiloidose ATTR é o transplante hepático, devido à produção de transtiretina por este órgão.

Em formas localizadas, a intervenção cirúrgica é usual; entretanto, se isso for problemático, o tratamento a laser pode ser empregado. Alternativamente, o paciente pode simplesmente ser mantido sob observação (44, 45). O prognóstico para pacientes com formas localizadas é bom, mas ainda há uma escassez de dados.

Nossos pacientes com a forma localizada foram mantidos sob observação; eles não tinham progressão conhecida da lesão e a amiloidose sistêmica não se desenvolveu. Pacientes com envolvimento sistêmico foram tratados: um caso com terapia anti-hipertensiva e o outro para a insuficiência renal grave. Para a amiloidose AL, o prognóstico depende da extensão do envolvimento de órgãos. Geralmente, o prognóstico de um paciente com esta condição é pobre se não tratado, com uma sobrevida mediana de 1 a 2 anos. Sete pacientes com amiloidose ATTR geralmente têm um tempo de sobrevida menor no início da doença.

Para concluir, a amiloidose, seja primária ou secundária, pode ser debilitante e pode diminuir significativamente a qualidade de vida de um paciente. Os dados aqui relatados, que são confirmados pelos resultados de outros estudos, indicam que, dentro da cavidade oral, a língua pode ter valor diagnóstico superior aos outros locais para a obtenção do diagnóstico de amiloidose.

Em três casos não houve evidência de envolvimento sistêmico ou doença associada; estes foram caracterizados como amiloidose localizada da língua. Histologicamente, a doença pode ser diagnosticada através da coloração específica de uma amostra de biópsia com vermelho Congo, que é uma característica estabelecida da amiloidose. Não há consenso quanto ao tratamento da amiloidose lingüística. A excisão cirúrgica tem sido considerada, mas as lesões podem persistir ou recidivar. O prognóstico é incerto, devido à raridade da condição, sendo recomendado um acompanhamento e monitorização regulares.

  • Recebido em 27 de Janeiro de 2010.
  • Revisão recebida em 16 de Abril de 2010.
  • Aceito em 5 de Maio de 2010.
  • Copyright© 2010 International Institute of Anticancer Research (Dr. John G. Delinassios), Todos os direitos reservados
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