ABSTRACT: A fosfatase ácida prostática (PAP) surgiu como o primeiro marcador tumoral clinicamente útil no mundo nas décadas de 1940 e 1950. Com a introdução do teste do antígeno prostático específico (PSA) nos anos 80, que teve um desempenho significativamente melhor que o PAP em termos de triagem e monitorização da resposta ao tratamento, o PAP caiu em desprestígio. Um número crescente de estudos recentes identificou o PAP como um fator prognóstico significativo para pacientes com câncer de próstata de alto risco e intermediário. O PAP parece ser particularmente valioso na previsão de falhas à distância em pacientes de alto risco para os quais são alcançados níveis elevados de controle local com tratamento local inicial agressivo. medida que o tratamento do câncer de próstata se concentra cada vez mais na identificação da minoria de pacientes que se beneficiariam de uma terapia sistêmica agressiva, uma reavaliação da contribuição potencial do teste de fosfatase ácida prostática parece oportuna.
A maioria dos cânceres de próstata é detectada em uma fase inicial, e a maioria dos pacientes são curados por cirurgia ou radiação. No entanto, quase 30% dos pacientes com doença em estágio inicial desenvolvem falência bioquímica, e muitos desses homens acabam morrendo de doença refratária a hormônios. Em termos absolutos, o câncer de próstata ainda é a terceira principal causa de mortalidade por câncer entre os homens nos Estados Unidos, com uma estimativa de 27.000 mortes em 2006. Assim, enquanto a maioria dos homens é curada pelo tratamento primário, um subconjunto provavelmente se beneficiaria de um tratamento mais agressivo (adjuvante).
As opções terapêuticas sistêmicas para o câncer de próstata estão melhorando. Mas como as terapias adjuvantes muitas vezes implicam efeitos colaterais adversos significativos, é importante identificar os pacientes que têm maior probabilidade de se beneficiar. O uso de níveis mais elevados de antigénio específico da próstata (PSA) ou de escores de Gleason mais elevados como critério para a terapia adjuvante é sub-óptimo para este fim, porque a maioria dos pacientes com escores acentuadamente elevados de PSA ou Gleason ainda são curáveis com uma terapia local eficaz. Vários estudos mais antigos e mais recentes sugerem que a fosfatase ácida prostática (PAP) poderia desempenhar um papel na determinação de quais pacientes em estágio inicial provavelmente se beneficiarão de terapia adjuvante mais agressiva.
Medição da fosfatase ácida prostática
Fosfatases ácidas são um grupo de cinco isoenzimas teciduais ubíquas que hidrolisam os ésteres monofosfatos orgânicos. Estão presentes em muitos tecidos humanos, incluindo plaquetas, pulmão, osteoclastos, eritrócitos, fígado e rim. Entretanto, a fosfatase ácida específica da próstata é mais de 100 vezes mais abundante na próstata do que em outros tipos de tecido.
Reações enzimáticas usando substratos fosfomonoestânicos foram desenvolvidas para medir as concentrações séricas de fosfatase ácida. Os testes originais foram incapazes de diferenciar entre a próstata e outras fontes teciduais. Uma variedade de técnicas foi desenvolvida para melhorar a sensibilidade, como a adição de L-tartrato, que de certa forma inibiu seletivamente a fosfatase ácida prostática. Em 1971, Roy desenvolveu o que é considerado como a mais específica da próstata das reacções enzimáticas utilizando fosfato de timolftaleína.
Os ensaios enzimáticos têm limitações técnicas reconhecidas. Eles são instáveis à temperatura ambiente, exigindo congelamento ou tamponamento imediato. Há variabilidade diurna e aleatória. E há uma baixa sensibilidade para doenças em estágio inicial. Os radioimunoensaios foram desenvolvidos nos anos 70 com sensibilidade um pouco maior e especificidade in vitro, mas estão sujeitos a algumas das mesmas limitações que os testes enzimáticos.
Uma limitação significativa da PAP como marcador de cancro é o facto de os níveis poderem ser artificialmente elevados no contexto de doença nãoprostática ou condições benignas da próstata. A doença de Paget, hiperparatiroidismo, doença de Gaucher, mieloma múltiplo e outras doenças malignas associadas a metástases esqueléticas, prostatites e infartos prostáticos podem causar aumentos na PAP sérica. Há também relatos contraditórios de massagem prostática que levam a uma elevação transitória da PAP que regressa ao normal dentro de 24 a 48 horas. Outras pesquisas sugerem que exames retais digitais de rotina menos agressivos podem não causar este aumento transitório. Elevações modestas de PAP foram identificadas numa minoria de homens com hipertrofia benigna da próstata (BPH), embora isto seja mais comum nos radioimunoensaios do que nos testes enzimáticos. Em geral, o significado clínico destes níveis potencialmente elevados artificialmente provavelmente não é grande, mas precisa ser melhor definido.
Era Pré-PSA
FIGURA 1
Linha de tempo do ácido prostático fosfatase
Em 1938, Gutman e Gutman relataram níveis aumentados de fosfatase ácida em pacientes com câncer de próstata metastático. Pouco tempo depois, Huggins e Hodges descobriram que homens com câncer de próstata tratados por orquiectomia ou injeções de estrogênio experimentaram regressão da sua doença clínica, correlacionada com uma diminuição significativa dos seus níveis de fosfatase ácida. Estas descobertas formaram a base das actuais estratégias de privação de andrógenos. Também estabeleceram a fosfatase ácida como um marcador tumoral para o câncer de próstata (Figura 1).
Desde os anos 50 até os anos 80, a fosfatase ácida foi amplamente utilizada para detectar, estadiar e monitorar a resposta do tratamento do câncer de próstata, com algum sucesso. Em 1984, Whitesel e colegas relataram que níveis elevados de PAP correspondiam a um elevado risco de metástases pélvicas ocultas e subsequentes metástases ósseas. Eles recomendaram a criação de um novo estágio clínico para o câncer de próstata (D0) para pacientes com PAP elevada, mas sem evidência clínica de metástase. Os níveis elevados de PAP pré-tratamento foram considerados como uma contra-indicação relativa à cirurgia. Investigadores do Projeto Nacional de Câncer de Próstata relataram que a sobrevida foi significativamente menor para pacientes com fosfatase ácida elevada. Vários investigadores demonstraram que a PAP pós-tratamento também poderia ser usada para monitorar a resposta à terapia. Embora a PAP tenha sido moderadamente útil, os pesquisadores estavam interessados em encontrar marcadores mais sensíveis que pudessem identificar pacientes em um estágio mais precoce, quando a doença era curável.
Antígeno específico da próstata foi isolado pela primeira vez no plasma seminal em 1971. Na década de 1980, os investigadores do Roswell Park Memorial Institute demonstraram que níveis elevados de PSA séricos estavam associados à HBP e ao câncer de próstata. O PSA foi rapidamente comparado ao PAP como um biomarcador do câncer de próstata.
Screening With PSA vs PAP
PAP era conhecido há muito tempo por ter uma baixa sensibilidade para o diagnóstico de nova doença. Stamey comparou PSA com PAP e encontrou uma sensibilidade de 45% para PAP em comparação com 96% para PSA. A sensibilidade à PAP foi particularmente baixa para pacientes com doença em estágio inicial (0% para o estágio A, 9% para o estágio B1). Como o objetivo do rastreamento do câncer de próstata é identificar a doença tratável em estágio inicial, o PAP foi corretamente descartado como uma ferramenta de rastreamento.
Estagio com PSA vs PAP
Em séries mais antigas da era pré-PSA, o PAP elevado tinha uma alta especificidade para doença em estágio avançado. Entretanto, a sensibilidade da PAP para doença em estágio avançado era de apenas 50% a 80%, o que significa que os níveis séricos normais de PAP não eram aceitos como prova convincente de doença em estágio inicial. Comparações de estadiamento de PAP vs PSA mostraram que este último foi um melhor preditor do volume primário do tumor, extensão da penetração capsular e estágio clínico pré-tratamento.
Foram levantadas questões sobre quanta informação adicional de estadiamento a PAP forneceu além da PSA e do exame clínico. Os investigadores de Johns Hopkins relataram que apenas 4.6% dos 460 pacientes avaliados para prostatectomia tinham uma PAP elevada. Todos os pacientes com uma PAP elevada foram encontrados com doença extracapsular no momento da prostatectomia. Entretanto, 81% dos pacientes com uma PAP elevada também foram identificados como tendo uma extensão extracapsular por um PSA maior que 100 ng/mL ou uma extensão extracapsular inequívoca por exame retal digital. Assim, a PAP forneceu informações únicas sobre apenas 0,9% dos 460 pacientes.
Em 1987, Stamey et al. demonstraram as vantagens da PSA sobre a PAP para avaliar e monitorar pacientes com câncer de próstata recém-diagnosticados. Em 1984, 62% dos homens que trabalhavam para o câncer de próstata tinham um nível sérico de PAP traçado vs 5% que tinham PSA testado. Em 1990, apenas 3 anos após o artigo Stamey, o número de homens que tinham PAP incluído na sua avaliação inicial desceu para 47%, enquanto que o PSA foi verificado em 66%. Em meados da década de 1990, a PAP sérica foi declarada como tendo “nenhum papel prático no estadiamento clínico do câncer de próstata recém-diagnosticado”
Reincidência de doença de monitorização
PAP também é claramente inferior à PSA na identificação da persistência da doença subclínica após prostatectomia ou radioterapia. Após prostatectomia, os níveis de PSA caem quase sempre para níveis indetectáveis, na ausência de doença residual. A PAP, por outro lado, geralmente permanece no intervalo detectável após a prostatectomia, devido a outras fontes teciduais. Como resultado, a PAP não é um marcador sensível para doença residual subclínica.
A recidiva clínica é quase sempre precedida por um aumento do PSA. A PAP, por outro lado, freqüentemente permanece na faixa normal, mesmo na presença de metástases clinicamente evidentes. Oesterling e colegas relataram que 100% dos pacientes com recidiva clinicamente evidente tinham níveis elevados de PSA, enquanto apenas 50% tinham uma PAP elevada. Investigadores do Projeto Nacional do Câncer Prostático relataram que quase um quarto dos pacientes com doença metastática clinicamente evidente tinha PAP normal.
Demise of PAP
A queda da PAP foi principalmente devido à sua baixa sensibilidade para triagem ou como um indicador de doença persistente. No processo de substituição do PSA como uma ferramenta de triagem e monitoramento, a força do PAP como um marcador prognóstico foi negligenciada. Nomogramas preditivos e modelos de categorização de risco recentemente publicados ignoram-na. Mas o PAP ainda pode vir a ser uma ferramenta clinicamente valiosa.
Previsão do Controle Bioquímico
FIGURA 2
Liberdade da Falha BioquímicaFIGURA 3
Liberdade da Falha Bioquímica após Radioterapia
Em contraste com a inferioridade da PAP nas funções de estadiamento e monitoramento pós-tratamento, um elevado pré-tratamento da PAP tem sido consistentemente identificado como um fator prognóstico significativo. Na era da PSA, os investigadores de Walter Reed estudaram 295 pacientes com prostatectomia de maior risco. Aqueles com uma PAP pré-prostatectomia elevada tiveram apenas 39% de sobrevida livre de doença bioquímica em 4 anos contra 79% para pacientes com PAP normal. Os pacientes com PAP elevada tiveram uma sobrevida livre de doença significativamente mais baixa em todos os níveis de PSA. Os investigadores de Johns Hopkins revisaram 1.600 pacientes e também identificaram o pré-tratamento de PAP como um fator prognóstico independente, com uma razão de risco para falha bioquímica semelhante à do PSA. A única série cirúrgica recente que não identificou a PAP como preditor de recorrência do câncer foi uma de Beth Israel Deaconess (Figura 2). Entretanto, seu achado negativo foi em uma população homogênea de baixo risco de 180 pacientes com muito poucas recidivas.
Similar à série cirúrgica, Dattoli e colegas relataram em 2003 que o pré-tratamento PAP foi um preditor mais forte de falha bioquímica do que o escore de PSA ou Gleason após paládio (Pd)-103 braquiterapia em 161 pacientes de maior risco. A PAP foi particularmente útil na estratificação do nível de risco de pacientes com PSA entre 4 e 20 ng/mL. O seguimento a longo prazo publicado recentemente desta coorte confirma os achados iniciais (Figura 3).
Previsão de recorrência clínica e morte por câncer de próstata
A maioria dos pacientes com câncer de próstata, independentemente da terapia, morre por outras causas. Com a preocupação pelo tratamento excessivo de pacientes em fase inicial, há uma ênfase crescente na identificação do risco a longo prazo de recidiva clínica e morte específica do câncer de próstata. Fowler avaliou 138 veteranos tratados cirurgicamente entre 1980 e 1991, e descobriu que a PAP era um preditor significativo de falência bioquímica e recidiva clínica. Em uma análise de 1993 de 874 pacientes tratados no M.D. Anderson, a PAP foi considerada um preditor independente de recorrência clínica e metástase distante.
Um estudo mais recente de 938 homens tratados apenas com radiação no M.D. Anderson considerou a PAP como preditiva de sobrevida livre de doença bioquímica em análise univariada, mas não multivariada. Curiosamente, no estudo mais recente (em oposição à série anterior do M.D. Anderson), a recorrência local – não a doença metastática – foi a causa dominante de fracasso. Entretanto, mesmo nesse estudo, pacientes com PAP elevada permaneceram em risco muito maior de desenvolver doença metastática (38%) do que pacientes com níveis de PAP altos (14%) ou baixos (3%). Uma revisão da sobrevida a longo prazo em quatro ensaios do Grupo de Radioterapia Oncológica mostrou que a PAP elevada estava significativamente associada à diminuição da sobrevida global e específica da doença.
FIGURA 4
Sobrevivência específica do câncer de próstata
Dattoli e colegas descobriram recentemente que uma PAP elevada é o preditor independente mais forte da morte específica do câncer de próstata. Pacientes com elevada PAP pré-tratamento tiveram uma sobrevida específica de 12 anos de câncer de 45% vs 82% para aqueles com uma PAP mais baixa (Figura 4). De nota, a coorte Dattoli foi um grupo de maior risco com controle local particularmente bom. Parece que, ao rever os estudos acima, o PAP tem melhor desempenho em pacientes que, se falharem, são mais propensos a falhar distantemente.
PAP em estadiamento
FIGURA 5
Plotagem de dispersão de antígeno específico da próstata vs fosfatase de ácido prostático
As varreduras ósseas tornaram-se uma parte menos rotineira da avaliação do câncer de próstata, já que a triagem do PSA levou à detecção de doença em estágios anteriores. Embora a PAP não seja útil para prever a doença extracapsular (periprostática), parece fornecer informações úteis sobre o uso de escaneamentos ósseos. Para pacientes com PSA de dois dígitos no momento do diagnóstico, o PAP pode ser uma ferramenta auxiliar valiosa para a detecção de metástases ósseas. Merrick e colegas mostraram que a PAP pode, na verdade, ser um melhor discriminador das metástases ósseas do que a PSA (Figura 5). O papel preciso do PAP em conjunto com o PSA e as varreduras ósseas precisa ser esclarecido. Parece provável que ambos os marcadores séricos possam ser úteis para orientar o uso criterioso da varredura óssea em pacientes com características de maior risco.
É PAP um Marcador para os Desafios de Hoje?
Em relatos anteriores, a PAP foi mais eficaz como fator prognóstico em coortes de pacientes com uma proporção relativamente alta de falhas distantes. Em estudos da era pré-PSA que identificaram a PAP como um fator prognóstico, os pacientes apresentavam doença mais avançada e uma significativa taxa de insucessos à distância. Na literatura mais recente, a PAP foi mais significativa em pacientes com maior risco de falha local e distante, mas que alcançaram altas taxas de controle local. A PAP foi menos útil em pacientes de baixo risco que tinham pouca probabilidade de desenvolver doença distante (por exemplo, San Francisco et al) ou em pacientes de alto risco com alta taxa de recorrência local após radioterapia de feixe externo (por exemplo, Zagars et al). Dadas as melhores taxas de controle local agora alcançáveis com radioterapia de intensidade modulada ou braquiterapia, a capacidade preditiva da PAP para falha distante deve se tornar cada vez mais evidente.
Avanços técnicos nos últimos 15 anos levaram a taxas de cura notavelmente altas para câncer de próstata em estágio inicial. Pacientes com níveis de PSA acima de 20 ng/mL e/ou escores de Gleason ≥ 8 não se saíram tão bem em muitas séries, mas a taxa de cura mesmo para estes pacientes de maior risco tem sido encorajadoramente alta, particularmente em coortes recentes de braquiterapia. Parece que com a melhoria do tratamento local, os padrões de insucesso estão mudando. As falhas nesses pacientes tendem a ser distantes e exibem um comportamento biologicamente agressivo. Assim, enquanto muitos pacientes de alto risco podem não precisar de tratamento adjuvante, o subconjunto de pacientes que estão destinados a falhar terá uma doença cada vez mais agressiva.
No cenário de uma terapia local mais efetiva, um indicador específico como o PAP pode ser cada vez mais valioso na identificação da pequena minoria de pacientes de alto risco que abrigam metástases ocultas e podem se beneficiar da terapia sistêmica adjuvante. A especificidade dos escores de PSA e Gleason para a doença micrometastática é limitada. Em contraste, estudos antigos e novos sugerem que a PAP parece estar particularmente correlacionada com a probabilidade de desenvolvimento de doença sistémica. PAP é o único marcador prognóstico que não prevê a recorrência local ou extensão extracapsular periprostática, mas continua a predizer significativamente a recorrência global da doença. Baseado no fraco desempenho do PAP em prever a recorrência ou extensão local, mas a sua importância como preditor de recidiva da doença, parece que o PAP está a servir como um marcador principalmente para recidivas secundárias à doença oculta pré-tratamento.
O que é a medida do PAP?
Embora o PAP seja preditivo da propensão dos pacientes para desenvolver metástases à distância, é improvável que o PAP esteja de facto a medir metástases subclínicas. Sabemos que o PSA é mais sensível a doenças de pequeno volume, e as metástases ocultas são, por definição, de pequeno volume. E os níveis de PAP tipicamente retornam ao normal após tratamento local, sugerindo que a fonte da PAP medida é principalmente do tumor primário. A PAP é um marcador mais específico para o potencial de um tumor já ter se espalhado microscopicamente antes do tratamento. A este respeito, PAP parece ser mais parecido com o escore de Gleason do que com PSA.
FIGURA 6
Plotagem de dispersão de fosfatase de ácido prostático e escore de Gleason
Investigadores relataram apenas uma fraca relação entre o escore PSA/Gleason e PAP. Zagars calculou o coeficiente de correlação entre PSA e PAP como sendo de apenas 0,35. Dattoli achou o coeficiente de correlação entre a pontuação de Gleason e PAP como sendo de apenas 0.34 (Figura 6). Isto sugere que existe o potencial de obter informações únicas de cada um. Em particular, haverá muitos pacientes que são classificados como de risco moderado a alto pelo PSA e Gleason para os quais os níveis de PAP podem ser capazes de estratificar com mais precisão as categorias de risco.
Problemas pendentes
O nosso propósito em escrever esta revisão é chamar a atenção para o PAP como um marcador útil. Se o teste for reintroduzido, há várias questões que precisam ser abordadas. Primeiro, mais séries clínicas precisam ser publicadas, para corroborar as poucas séries com tratamento relativamente contemporâneo.
Um segundo número que precisa de mais esforço é uma melhor padronização e caracterização de como o PAP é medido. Vários métodos de quantificação sérica têm sido relatados como tendo alguma capacidade prognóstica. Ensaios imunológicos, ao invés do ensaio enzimático de Roy usado na maioria dos relatos, têm sido mais sensíveis, mas menos específicos clinicamente do que a técnica de Roy. A coloração quantitativa de tecido PAP também tem mostrado predizer significativamente a sobrevivência. Nenhum estudo comparou estes métodos alternativos com o método enzimático em termos de mortes por câncer de próstata ou falha bioquímica. Os méritos dos ensaios séricos alternativos ou da coloração de tecidos em relação ao método de Roy para identificar pacientes com alto risco de doença recorrente precisam ser melhor trabalhados. As tecnologias imunológicas actualmente disponíveis, mais sofisticadas, também podem dar uma quantificação mais clara e específica da fosfatase ácida específica da próstata.
Finalmente, se o PAP for reintroduzido no trabalho de diagnóstico inicial dos pacientes com cancro da próstata, provavelmente só deve ser utilizado em pacientes que são considerados de risco intermédio a elevado por outros critérios (PSA, pontuação de Gleason e fase). Com base em nossa revisão da literatura, a PAP não será significativamente criteriosa para pacientes com baixo risco de doença metastática oculta.
Divulgação financeira: Os autores não têm nenhum interesse financeiro significativo ou outra relação com os fabricantes de quaisquer produtos ou prestadores de qualquer serviço mencionado neste artigo.
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