Reazione di Arthus al vaccino ricombinante del virus dell’epatite B

Abstract

Una reazione grave, locale, infiammatoria, in fase avanzata, accompagnata da necrosi della pelle si è verificata dopo che un bambino è stato dato un’iniezione intramuscolare del vaccino ricombinante del virus dell’epatite B. Il decorso clinico e l’aspetto dell’eruzione erano tipici di una reazione di Arthus. Anche se non identico a questo caso, i casi riportati in precedenza di reazioni mediate dal complemento che si verificano dopo l’infezione o la vaccinazione con il virus dell’epatite B forniscono un supporto teorico a questa diagnosi.

Il vaccino ricombinante del virus dell’epatite B (HBV) è stato sicuro e immunogenico quando somministrato a neonati e bambini. Gravi reazioni avverse a questo vaccino sono state segnalate solo raramente in tutto il mondo. Riportiamo una reazione cutanea insolitamente grave di tipo Arthus che si è verificata dopo la somministrazione del vaccino HBV ricombinante.

Rapporto del caso. A metà luglio 1992, dopo una gravidanza non movimentata, una madre ha dato alla luce, con taglio cesareo, un neonato femmina di 3380 g in un ospedale a contratto del Kaiser Permanente Medical Center di Fresno, California. Il bambino è nato a termine. La cura di routine del neonato includeva l’iniezione intramuscolare di 1 mg di vitamina K, e il neonato è stato dimesso dall’ospedale il secondo giorno di vita. L’eruzione da pannolino e la blefarite hanno portato a 2 visite in ufficio, ma entrambe le condizioni si sono risolte prima che il neonato fosse portato in clinica all’età di 16 giorni per un esame di routine di 2 settimane, i cui risultati erano normali. Il peso della neonata è aumentato a 3480 g (50° percentile) mentre veniva alimentata con latte vaccino (Isomil; Abbott Laboratories). Una prima dose di 0,5 mL di vaccino contro l’HBV (Engerix-B; SmithKline Beecham Biologicals) è stata somministrata per via intramuscolare al muscolo deltoide destro.

I risultati di un esame del bambino di 2 mesi, eseguito a metà settembre negli uffici medici della Kaiser Permanente, erano normali. I genitori non hanno riferito, tuttavia, che il bambino era stato portato al dipartimento di emergenza di un ospedale pediatrico locale 2 settimane prima a causa di vomito proiettile. Al momento dell’esame del neonato, il bambino pesava 4520 g (50° percentile). Il bambino stava ricevendo Similac (Abbott Laboratories) con ferro ed era sovralimentato. Ha avuto episodi di vomito, per i quali è stata prescritta una soluzione di reidratazione orale. L’immunizzazione è stata riprogrammata per la settimana successiva.

Il giorno successivo, tuttavia, i genitori hanno riferito a un altro medico che il bambino aveva vomitato dall’età di 2 settimane. Nessun segno acuto di disidratazione è stato notato, e solo una lieve anemia (livello di emoglobina, 9,8 g/dl) e trombocitosi (conta delle piastrine, 472 × 103 cellule/μL) erano presenti.

Uno studio di contrasto del tratto gastrointestinale superiore, eseguito 4 giorni dopo la visita al secondo medico, ha mostrato un reflusso gastroesofageo moderato senza ostruzione, per il quale il medico primario ha prescritto metoclopramide cloridrato (Reglan; Robins), che è stato dato al dosaggio di 0,11 mg/kg 3 volte al giorno. Il vomito si è risolto.

Due giorni dopo, all’età di 73 giorni, il bambino è tornato alla clinica per l’immunizzazione programmata. Ha ricevuto una seconda dose di 0,5 mL di vaccino HBV (Engerix-B) iniettato per via intramuscolare nel muscolo deltoide sinistro più 0,5 mL di vaccino difterico-tetanico-pertosse (DTP) (Connaught Laboratories) iniettato per via intramuscolare nella coscia anteriore sinistra, 0.5 mL di vaccino coniugato Haemophilus influenzae tipo b (Praxis Biologics) iniettato per via intramuscolare nella coscia anteriore destra, e 1 mL di vaccino poliovirus orale (Lederle Laboratories). Nessun problema immediato è stato notato, e il bambino è stato portato a casa.

Al risveglio 3 ore dopo la vaccinazione, il bambino era irritabile, piangeva forte, ed era irrequieto e inconsolabile, rifiutando di prendere il suo biberon. Il bambino è stato restituito all’ufficio del medico entro 4 ore dopo la vaccinazione, apparendo abbastanza malato. I risultati dell’esame fisico hanno mostrato una frequenza del polso di 190 battiti/min, una frequenza respiratoria di 60 respiri/min con pianto, una pressione sanguigna di 88/52 mm Hg e un livello di saturazione dell’ossigeno dell’87% durante la respirazione di aria ambiente. Erano presenti tachipnea e tachicardia. Le estremità distali erano pallide e fredde. Un’eruzione cutanea con piccole vescicole è stata vista sulla guancia sinistra e sulla coscia laterale sinistra vicino al sito di vaccinazione DTP. Il bambino piangeva persistentemente con un tono alto. La diagnosi iniziale fu di reazione anafilattica secondaria alla vaccinazione DTP, e fu somministrata epinefrina per via sottocutanea. A questo punto della cura, la striscia di benda originale è stata rimossa dal sito di vaccinazione sul muscolo deltoide sinistro. È stato notato un grande escara di 1,5 cm × 1,0 cm (figura 1), che non era presente controlateralmente al sito di vaccinazione. Le bende originali non sembravano essere state rimosse dai genitori.

Anche se le condizioni della bambina sono rimaste stabili, è stata trasferita elettivamente all’ospedale locale per bambini, dove è rimasta per 4 giorni. All’ammissione, gli unici risultati di laboratorio anormali erano una conta leucocitaria totale moderatamente elevata (18,4 × 106 cellule/L), un livello elevato di granulociti immaturi (14%) e una lieve iperkaliemia (5,8 mEq/L; 5,8 mmol/L). La coltura di un campione prelevato dal sito di necrosi ha prodotto alcune lievi colonie di stafilococchi coagulasi-negativi. Il chirurgo plastico di consultazione ha raccomandato la cura locale della ferita senza debridement. L’ufficio dei servizi di protezione dell’infanzia della contea di Fresno è stato contattato per eseguire un’indagine, ma non è stata trovata alcuna prova di abuso fisico.

Dopo la dimissione, il bambino è stato visto per la valutazione e la cura di routine del bambino 4 settimane dopo la risoluzione della reazione. I toxoidi difterici e tetanici e il vaccino per la pertosse acellulare, il vaccino H. influenzae tipo b e il vaccino orale contro il poliovirus sono stati somministrati senza complicazioni. La diagnosi delle condizioni della bambina indicava che era “allergica” al vaccino HBV. La lesione cutanea alla fine è guarita allo stato di cheloide. I risultati di un test quantitativo per gli anticorpi all’antigene di superficie dell’HBV erano negativi (cioè, gli anticorpi non erano rilevabili tramite EIA), il livello totale di IgE era normale, e non sono state notate altre allergie.

Discussione. Il vaccino HBV ricombinante ha dimostrato di essere sicuro per adulti e bambini. La reazione locale alla vaccinazione si verifica nel sito di iniezione, ma gli studi controllati con placebo hanno trovato che il dolore nel sito di iniezione non era più frequente tra i pazienti vaccinati rispetto a quelli che ricevevano il placebo. Gli effetti avversi gravi non hanno incluso la necrosi della pelle del tipo qui riportato.

Eritema nodoso è stato riportato dopo la vaccinazione sia con il vaccino HBV derivato dal siero che con quello ricombinante. Poiché l’eritema nodoso si è verificato anche dopo l’infezione naturale, tale eritema può essere una reazione autoimmune all’antigene di superficie dell’HBV. Quando il vaccino viene somministrato per via intradermica, si verifica una reazione cutanea clinicamente significativa e persistente. In uno studio, dopo 6 mesi di follow-up, il 67% dei pazienti vaccinati aveva una macula visibile e il 18% aveva una lesione indurita; i campioni bioptici mostravano infiltrati linfoistiocitari perivascolari con vari gradi di vasculite.

Queste reazioni di ipersensibilità ritardata all’antigene di superficie dell’HBV non sono comuni e di solito non si sviluppano così intensamente o rapidamente come nel caso attuale. Una reazione di Arthus spiega meglio il nostro risultato. Sebbene le reazioni di Arthus siano state ampiamente studiate negli animali e siano state riportate solo raramente dopo l’immunizzazione, queste reazioni sono state riportate dopo test cutanei con tossoide tetanico e dopo la somministrazione di insulina. La reazione all’artus si verifica tipicamente dopo l’iniezione intradermica (in contrasto con il nostro caso, in cui la somministrazione è stata fatta per via intramuscolare) di un antigene in un ospite adescato che ha alti livelli di anticorpo CF. Negli animali, la reazione infiammatoria emorragica acuta raggiunge la massima intensità entro 2-6 ore e l’area può diventare necrotica. La reazione si verifica un po’ più lentamente nell’uomo, in cui compare entro 2-10 ore ed è massima dopo 8-24 ore. L’infiltrato infiammatorio acuto di neutrofili, il danno vascolare e la proliferazione delle cellule endoteliali sono risultati istologici. Si verifica la deposizione di immunoglobulina, complemento e fibrina.

Le reazioni dell’artus sono dipendenti dal complemento e dai neutrofili. La formazione di immunocomplessi dall’incontro di antigene e anticorpo nella parete del vaso attiva la via classica della reazione di Arthus. Si generano frammenti fissi di C3 e le anafilatossine C3a e C5a, aumentano la permeabilità vascolare, causano l’invasione dei neutrofili nella parete dei vasi e inducono una vasculite emorragica. Un tipo più familiare di reazione di Arthus generalizzata è la malattia del siero, che comprende il consumo di complemento, orticaria e morbilliformeruptions, febbre, linfoadenopatia, sinovite e proteinuria.

Un’altra manifestazione della reazione di Arthus legata al vaccino è la sindrome atipica del morbillo, che si è verificato tra i bambini che sono stati vaccinati con il vaccino ucciso del morbillo e sono stati successivamente infettati con il morbillo naturale. Questi bambini avevano un esordio improvviso di febbre seguito dalla formazione di un’eruzione cutanea, e molti di questi bambini avevano anche polmonite e versamento pleurico. I campioni ottenuti quando questi bambini sono stati sottoposti a biopsia delle lesioni cutanee hanno mostrato un Arthus combinato e una reazione di ipersensibilità ritardata. I bambini avevano una risposta anticorpale parziale, ma non protettiva, al vaccino ucciso contro il morbillo; il morbillo naturale ha indotto una risposta anticorpale esagerata e sbilanciata che ha portato alla sindrome atipica del morbillo.

Non siamo a conoscenza di segnalazioni precedenti nella letteratura biomedica di una reazione di Arthus al vaccino HBV ricombinante. Questo caso è insolito anche per la presenza di un’eruzione cutanea “satellite” in siti diversi da quello della vaccinazione, la rapida insorgenza della necrosi e l’assenza di anticorpi dimostrati contro l’antigene di superficie dell’HBV. La presenza dell’eruzione cutanea in diversi siti e il grado di necrosi della pelle illustrano la gravità di questa reazione, che può essere stata causata dalla perdita del vaccino nella o sulla pelle al momento della somministrazione. L’assenza di anticorpi anti- HBV può collegare questa reazione Arthus a quella che si verifica in associazione con la sindrome atipica del morbillo, in cui un altro anticorpo non protettivo e, forse, CF si forma dopo che la prima dose di vaccino è stata somministrata in un’iniezione separata; questo anticorpo provoca poi una reazione mediata da un complesso anticorpo-antigene.

Ipotesi alternative per le cause di questa reazione cutanea potrebbero includere un altro vaccino somministrato in un’iniezione separata nello stesso sito, la contaminazione della singola fiala o dell’intero lotto di vaccino, o l’abuso fisico del bambino. Tuttavia, la nostra pratica di routine in ufficio, il record secondario del computer delle immunizzazioni (che include il sito di iniezione e il numero di lotto del vaccino), e la conferma verbale da parte dell’infermiera che ha somministrato le vaccinazioni, supportano il documento primario che mostra che il vaccino HBV è stato somministrato per via intramuscolare nel sito cutaneo dove si è verificata la reazione. Il nostro gruppo medico aveva acquistato >1000 dosi dello stesso lotto di vaccino HBV e lo aveva usato per diversi mesi prima che questo episodio si verificasse. Non sono state osservate altre reazioni insolite durante questo periodo, e il produttore non ha riportato effetti collaterali insoliti derivanti dall’uso del lotto del vaccino. Quando il pediatra del bambino ha chiesto ai genitori della reazione al sito di iniezione, hanno negato di aver rimosso la striscia adesiva o di aver applicato calore, prodotti chimici o rimedi erboristici alla zona. Inoltre, il personale dell’ufficio Child Protective Services non ha trovato alcuna prova di comportamento scorretto dei genitori.

Riconoscimenti

Ringraziamo Gregg T. Pullen per l’assistenza alla fotografia, e ringraziamo il Medical Editing Department del Kaiser Foundation Research Institute (Oakland, California) per aver fornito assistenza editoriale.