Alfentanil
Alfentanilul, un analog puternic cu acțiune scurtă al fentanilului, este distribuit rapid în creier și în organele centrale și apoi redistribuit rapid în locuri mai îndepărtate. Este cu aproximativ un sfert mai puternic decât fentanilul și are o treime din durata de acțiune. În urma unei singure injecții în bolus, volumul de distribuție redus al medicamentului are ca rezultat un timp de înjumătățire prin eliminare semnificativ mai scurt. Solubilitatea sa scăzută în lipide permite o mai mică penetrare a barierei hematoencefalice. Concentrația în țesutul cerebral este net inferioară celei din plasmă. Durata efectului narcotic pare să fie guvernată de redistribuire și eliminare. Principiul redistribuirii acționează în cazul unei infuzii mici cu o singură doză, în timp ce eliminarea determină efectul unui bolus unic mare, al unei infuzii multiple cu bolusuri mici sau al unei infuzii continue. Alfentanilul este metabolizat în ficat prin N-dealchilare oxidativă și O-demetilare în sistemul CYP3A4 (Yun și colab., 1992). Metaboliții inactivi din punct de vedere farmacologic sunt excretați în urină (Camu et al., 1982), metabolitul major fiind noralfentanilul. Metabolizarea alfentanilului este catalizată de CYP3A3/4 și CYP3A5 (Klees et al., 2005). Diferențele interindividuale în ceea ce privește expresia acestui citocrom și sensibilitatea sa la inductori și inhibitori pot explica variabilitatea clinică a cineticii și dinamicii alfentanilului (Kharasch și Thummel, 1993). Deși diferențele de gen în activitatea CYP pot afecta metabolismul medicamentului, Kharasch și alții (1997), într-un studiu efectuat pe femei tinere, nu au putut găsi diferențe în clearance-ul alfentanilului în diferite zile ale ciclului menstrual. Diferențele în activitatea CYP pot influența în mod semnificativ farmacocinetica alfentanilului, în special timpul de înjumătățire sensibil la context. Utilizând o activitate normală, scăzută și ridicată a CYP3A4, Kharasch și alții (1997b) au postulat, prin simulări pe calculator, că alfentanilul se poate comporta în mod similar cu remifentanilul (activitate ridicată a CYP3A4) sau fentanilul (activitate scăzută a CYP3A4) (Fig. 6-19).
Legatura proteică are o influență semnificativă asupra farmacocineticii alfentanilului. Alfentanilul este legat de proteine în proporție de 88% până la 95% în plasmă și este independent de concentrație și de pH-ul sanguin. Proteina plasmatică cea mai responsabilă pentru legarea alfentanilului este glicoproteina α1-acidă. La adulți, apar modificări în legarea și în farmacocinetica alfentanilului în timpul și după bypass-ul cardiopulmonar (Hug, 1984). Stările de boală, inclusiv insuficiența renală sau hepatică în stadiu terminal, pot modifica legarea proteică a opioidelor la copii. Davis și alții (1989b) au studiat efectele afecțiunilor hepatice și renale asupra caracteristicilor de legare a alfentanilului. Comparativ cu copiii sănătoși, pacienții cu afecțiuni renale au prezentat o scădere semnificativă a legării proteice (89,2 ± 5,4% față de 93,1 ± 3,2%), o creștere a concentrației glicoproteinei α1-acidă (108,8 ± 44,3 față de 71,8 ± 30.7 mg/dL) și nicio modificare a concentrației de albumină (3910 ± 754 față de 4555 ± 524 mg/dL), în timp ce pacienții cu afecțiuni hepatice au avut o scădere semnificativă a legării proteinelor (85,9 ± 6,2% față de 93,1 ± 3,2%), nicio modificare a concentrației de glicoproteină α1-acidă (65,8 ± 31,8 față de 71,8 ± 30,7 mg/dL) și o scădere a concentrației de albumină (3045 ± 1255 față de 4555 ± 524 mg/dL). Legarea alfentanilului a fost studiată la pacienții adulți cu arsuri și s-a observat o creștere de la 90% la 94% a legăturii cu proteinele (Macfie și colab., 1992). Deoarece alfentanilul este puternic legat de proteine, chiar și mici modificări ale fracției libere a medicamentului ar putea avea efecte farmacodinamice marcate la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică.
Farmacocinetica alfentanilului a fost studiată atât la adulți, cât și la copii, dar sunt disponibile informații limitate pentru copii de diferite vârste. Datele farmacocinetice limitate, legate de vârstă și de dezvoltare pentru alfentanil sunt prezentate în tabelul 6-13. Într-un studiu realizat de Meistelman și alții (1987), copiii cu vârsta de 5 ± 1,1 ani au avut un volum de distribuție semnificativ mai mic și un timp de înjumătățire prin eliminare mai scurt, dar valori de clearance similare în comparație cu pacienții adulți tineri cu vârsta de 31 ± 4 ani. Gorskey și alții (1987) nu au observat nicio diferență în ceea ce privește volumul de distribuție, timpul de înjumătățire prin eliminare sau clearance-ul la sugarii cu vârste cuprinse între 3 și 12 luni în comparație cu copiii cu vârste cuprinse între 1 și 14 ani. Roure și alții (1987), pe de altă parte, au observat că la copiii cu vârsta de 33 ± 18 luni, ratele de eliminare și timpul de înjumătățire prin eliminare au fost mai rapide, dar volumele de distribuție au fost similare cu cele ale adulților. Așa cum au observat Maitre și alții (1987) în studiile de populație privind farmacocinetica alfentanilului la adulți, diferențele în profilurile farmacocinetice dintre studiile pediatrice pot fi legate de variabilitatea mare a alfentanilului între pacienți. Davis și alții (1989a) au studiat farmacocinetica unui singur bolus de alfentanil la nou-născuți prematuri și la copii mai mari. În studiul lor, nou-născuții prematuri au avut timpi de înjumătățire de eliminare considerabil mai lungi (525 ± 305 față de 60 ± 11 minute), rate de eliminare mai lente (2,2 ± 2,4 față de 5,6 ± 2,4 ml/kg pe minut) și volume de distribuție mai mari (1,0 ± 0,39 față de 0,48 ± 0,48 ± 0.19 L/kg) decât cele observate la copiii mai mari (Fig. 6-20).
Într-un raport privind influența vârstei gestaționale asupra farmacocineticii alfentanilului la nou-născuți, Killian și alții (1990) nu au observat nicio modificare a cineticii alfentanilului între copiii prematuri și cei născuți la termen. Wiest și alții (1991) au studiat cinetica alfentanilului la nou-născuți după o doză de încărcare și o cale de perfuzie continuă variabilă. Analiza noncompartimentală a evidențiat o rată de clearance de 3,24 ml/kg pe minut, un volum de distribuție de 0,54 L/kg și un timp de înjumătățire prin eliminare de 4,1 ore. Cu toate acestea, au observat un efect al concentrației plasmatice de alfentanil și al clearance-ului plasmatic.
Efectele insuficienței renale și ale cirozei asupra cineticii alfentanilului au fost studiate la adulți și la pacienți pediatrici. Chauvin și alții (1987a) au studiat farmacocinetica alfentanilului la pacienții adulți cu insuficiență renală cronică. Valorile clearance-ului și ale timpului de înjumătățire pentru alfentanil au fost similare la pacienții cu insuficiență renală și la pacienții de control, dar volumele de distribuție a alfentanilului în stare de echilibru au fost semnificativ mai mari la pacienții cu insuficiență renală decât la pacienții de control. Cu toate acestea, atunci când valorile cinetice pentru alfentanil au fost corectate pentru legarea de proteine, volumele de distribuție la starea de echilibru și ratele de eliminare a medicamentului nelegat au fost similare la ambele grupuri de pacienți.
Efectele cirozei asupra farmacocineticii alfentanilului la adulți au fost demonstrate de Ferrier și alții (1985). Pacienții cirotici au un clearance plasmatic total mai mic (1,60 versus 3,06 ml/kg pe minut) și un timp de înjumătățire prin eliminare terminală prelungit (219 versus 97 minute), dar un volum de distribuție similar (0,390 versus 0,355 L/kg) comparativ cu pacienții de control.
În contrast cu studiile la adulți, farmacocinetica alfentanilului la copiii cu boală hepatică colestatică sau boală renală în stadiu terminal care urmează să fie supuși fie unui transplant hepatic, fie unui transplant renal pare să nu fie afectată de procesul bolii (Davis și colab., 1989b). Dacă această diferență este legată de vârstă sau de fiziopatologia de bază a stărilor de boală rămâne fără răspuns.
Ca și alte narcotice, alfentanilul produce o deplasare spre dreapta a curbei de răspuns ventilator. Deși această deplasare este dependentă de doză, efectele deprimante ventilatorii se disipă la 30 până la 50 de minute după administrarea dozei (Kay și Pleuvry, 1980; Kay și Stephenson, 1980).
Goldberg și alții (1992) au observat că, la pacienții adulți sănătoși, administrarea prelungită de alfentanil a dus uneori la desaturarea oxigenului arterial și la deprimarea impulsului respirator hipercapneic, chiar dacă pacienții erau ușor de trezit. Rigiditatea musculară poate apărea cu opiacee cu acțiune rapidă, cum ar fi fentanilul, sufentanilul și alfentanilul. Pokela și alții (1992) au raportat că rigiditatea apare la nou-născuți după administrarea de alfentanil.
Efectele cardiovasculare ale alfentanilului au fost evaluate atât în timpul perfuziilor cu doze mici cât și cu doze mari (Kay și Pleuvry, 1980; Kay și Stephenson, 1980). La doze de 150 mcg/kg, s-a observat o scădere a frecvenței cardiace, a presiunii arteriale medii și a rezistenței vasculare sistemice. Presiunea capilară pulmonară, rezistența vasculară pulmonară, presiunea atrială dreaptă și presiunea arterei pulmonare au crescut ușor (Kramer și colab., 1983).
Răspunsul neuroendocrin la stres cu alfentanil a fost studiat la adulți. Alfentanilul suprimă incomplet răspunsul la stres. Alfentanilul în doze mari poate estompa răspunsul GH, ADH și cortizol la bypass. Concentrațiile de epinefrină și norepinefrină sunt crescute odată cu debutul bypass-ului (Stanley, et al., 1983; deLange, et al., 1982).
La copii, Meretoja și Rautiainen (1990) au observat că, la copiii cu vârste cuprinse între 1 lună și 2 ani, premedicația orală cu flunitrazepam și un bolus de alfentanil de 20 mcg/kg urmat de o perfuzie continuă de 0,5 mcg/kg pe minut au asigurat o sedare adecvată pentru pacienții care respirau spontan aerul din cameră și care erau supuși unui cateterism cardiac. La acești pacienți, variabilele hemodinamice s-au modificat cu mai puțin de 11%.
La adulți, Ausems și Hug (1986) au definit valorile Cp50 ale alfentanilului pentru diferite stimulări chirurgicale și anestezice (Fig. 6-21). Utilizând aceste valori plasmatice Cp50 la adulți, se pot estima debitele inițiale ale bolusului și perfuziei la copii.
.