Introducere
Constatarea constantă a beneficiilor cardiovasculare ale statinelor a dus la utilizarea lor pe scară largă în practica clinică. Cu toate acestea, rămâne un risc rezidual considerabil de evenimente clinice care sugerează necesitatea de a dezvolta strategii terapeutice suplimentare care să reducă și mai mult riscul cardiovascular la pacienții tratați cu statine. În plus, mulți pacienți au dificultăți în a tolera statinele la dozele necesare pentru a obține gradul de reducere a lipidelor considerat adecvat în ghidurile de prevenție cardiovasculară. A existat un interes pentru dezvoltarea unor abordări care să realizeze o reducere mai eficientă a colesterolului lipoproteic cu densitate scăzută (LDL-C), parametrul lipidic aterogen asociat cu riscul cardiovascular. În plus, s-au depus eforturi majore pentru a dezvolta terapii care să ridice nivelul colesterolului lipoproteic cu densitate mare (HDL-C), despre care se crede că protejează împotriva apariției bolii cardiovasculare aterosclerotice.
CETP
Proteina de transfer al esterilor colesterilici (CETP) este un factor plasmatic care joacă un rol important în metabolismul lipidic, prin facilitarea schimbului de colesterol esterificat din lipoproteinele cu densitate mare (HDL) în lipoproteinele cu densitate foarte mică (VLDL) și lipoproteinele cu densitate mică (LDL).1 Rămâne de stabilit dacă CETP acționează în primul rând prin formarea unui tunel între lipoproteine sau acționează ca o navetă, pentru a muta speciile lipidice între particule. Entuziasmul pentru dezvoltarea de inhibitori farmacologici a fost susținut de observațiile conform cărora creșterea HDL-C și scăderea LDL-C2 exercită efecte favorabile asupra plăcii aterosclerotice la modelele de iepuri3-6 și că polimorfismele asociate cu o activitate scăzută a CETP conduc la un risc cardiovascular mai scăzut1,7,8. Deși au fost dezvoltate numeroase abordări pentru a reduce activitatea CETP, inclusiv antinucleotide oligosenzoriale și vaccinuri, dezvoltarea de inhibitori cu molecule mici a fost cea care a primit cea mai mare atenție.3-6
Experiența cu inhibitori CETP anteriori
Experiența timpurie cu inhibitori CETP care au trecut la o fază avansată de dezvoltare clinică a fost dezamăgitoare (tabelul 1). Torcetrapib a fost primul agent care a trecut la un studiu de amploare privind rezultatele cardiovasculare. Cu toate acestea, acest studiu a fost întrerupt prematur din cauza constatării unui exces de mortalitate și evenimente cardiovasculare. Acest lucru s-a întâmplat în ciuda creșterii HDL-C cu peste 60 % și a scăderii incrementale a LDL-C cu 20 % la pacienții tratați cu statine.9 În paralel, trei studii imagistice vasculare în serie nu au reușit să demonstreze niciun efect benefic al torcetrapibului în ceea ce privește încetinirea progresiei grosimii intima-mediale a carotidei sau a aterosclerozei coronariene.10-12
  |
Tabelul 1 Proprietăți ale inhibitorilor CETP care au trecut la stadii avansate de dezvoltare clinică |
Această constatare dezamăgitoare a stârnit îngrijorarea că inhibarea CETP ar putea avea efecte adverse asupra funcției HDL. Cu toate acestea, o serie de observații au sugerat că funcționalitatea HDL a fost intactă cu torcetrapib. HDL continuă să promoveze efluxul de colesterol în contextul deficienței CETP și al tratamentului cu torcetrapib.13 Mai mult, s-a observat regresia plăcii și rate mai mici ale evenimentelor cardiovasculare la pacienții tratați cu torcetrapib care au atins cele mai ridicate niveluri de HDL-C.14,15 Constatările conform cărora torcetrapib a crescut sinteza suprarenală de aldosteron și cortizol și a crescut expresia endotelinei pe peretele aortic au sugerat că torcetrapib posedă toxicități în afara țintei.9,15,16 Aceste constatări au deschis calea pentru dezvoltarea altor inhibitori CETP care să nu aibă astfel de efecte în afara țintei.
Dalcetrapib este un inhibitor CETP mai puțin puternic, crescând modest HDL-C cu 30% fără a scădea LDL-C. Studiile de fază II au demonstrat că dalcetrapib nu a avut efecte în afara țintei asociate cu torcetrapib și nici efecte adverse asupra funcției endoteliale sau inflamației peretelui arterial.17,18 Cu toate acestea, un studiu de amploare privind rezultatele, efectuat la pacienții tratați începând cu 8 săptămâni după un sindrom coronarian acut, nu a demonstrat niciun efect asupra evenimentelor cardiovasculare.19 Studii ulterioare au arătat că pacienții care prezintă polimorfismul ADCY9 au demonstrat efecte favorabile asupra activității de eflux al colesterolului și creșteri mai mici ale markerilor inflamatori, asociate cu o reducere favorabilă a evenimentelor cardiovasculare și a progresiei grosimii intima-mediale a carotidei.20 Acest lucru a condus la realizarea unui studiu clinic inovator, în care pacienții care prezintă acest polimorfism vor fi randomizați prospectiv la tratament cu dalcetrapib sau placebo, pentru a determina dacă această abordare farmacogenomică a selecției pacienților va avea ca rezultat un beneficiu semnificativ din punct de vedere clinic în ceea ce privește reducerea evenimentelor.
Evacetrapib este un inhibitor puternic al CETP, care a produs creșteri ale HDL-C mai mari de 125% și scăderea LDL-C cu peste 30%, în monoterapie sau în plus față de dozele de tratament cu statine prescrise în mod obișnuit21. Cu toate acestea, studiul de amploare privind rezultatele cardiovasculare ale acestui agent a fost încheiat din cauza lipsei de beneficii clinice.22 În ciuda modificărilor favorabile ale lipidelor și a faptului că nu există dovezi de toxicitate asociată torcetrapibului, nu a existat niciun subgrup de pacienți care să demonstreze o reducere a evenimentelor cardiovasculare.22 Studii suplimentare asupra lipidelor au demonstrat creșteri ale proteinei C reactive și ale apolipoproteinei (apo E) și apoC-III, în corelație cu modificările HDL-C.23 Rămâne de stabilit dacă lipsa beneficiului clinic în ciuda efectelor favorabile asupra lipidelor reflectă o potențială stare proinflamatorie sau capacitatea particulelor HDL mai mari de a transporta factori aterogeni, cum ar fi apoC-III. De un interes deosebit, în toate aceste studii efectuate până în prezent cu inhibitori CETP, măsurile ex vivo ale efluxului celular de colesterol au părut să crească în asociere cu tratamentul cu un inhibitor CETP.23 Ca urmare, există o confuzie considerabilă cu privire la motivul pentru care inhibitorii CETP nu au produs beneficii cardiovasculare până în prezent.
Anacetrapib
Anacetrapib este un inhibitor CETP lipofil și puternic, care a fost investigat pe scară largă în tot spectrul translațional. Pe lângă creșterile robuste ale nivelurilor de HDL-C, anacetrapib produce, de asemenea, o scădere dependentă de concentrație a LDL-C, apoB și lipoproteinei(a) (Lp(a)).24 Aceste efecte au fost demonstrate în mod constant în studiile preclinice și la om, care au stat la baza evaluării impactului său asupra rezultatelor cardiovasculare într-un studiu clinic randomizat de mare amploare. Încrederea de a continua acest program de dezvoltare clinică a fost derivată din studiile care au sugerat că este puțin probabil ca anacetrapib să posede efectele toxice observate cu torcetrapib. Pe lângă stabilirea profilului de eficacitate și siguranță, studiile cu anacetrapib au permis caracterizarea impactului inhibitorilor puternici ai CETP asupra factorilor care reglează metabolismul lipidic.
Experiența studiilor pe animale
Utilizarea modelelor animale în studiile cu inhibitori ai CETP este contestată de observația că modelele de șoareci utilizate în mod obișnuit în studiul aterosclerozei nu exprimă în mod endogen CETP. În schimb, iepurii exprimă constitutiv CETP în mod similar cu oamenii. Modelele de șoareci au fost importante prin capacitatea lor de a demonstra că efectele adverse ale torcetrapibului asupra tensiunii arteriale și a vasculaturii sunt observate în absența CETP, susținând probabilitatea ca acest lucru să reflecte un efect în afara țintei.25 Expresia genetică a CETP, utilizând ApoE*3Leiden. CETP-TG, a permis studierea impactului tratamentului cu anacetrapib asupra aterosclerozei, cu dovezi de efecte favorabile dependente de doză asupra dimensiunii și compoziției leziunilor, indiferent dacă a fost administrat ca monoterapie sau în combinație cu atorvastatina.26 Acest lucru a fost observat, în ciuda unor rapoarte suplimentare conform cărora tratamentul cu anacetrapib a fost asociat cu afectarea funcției endoteliale în acest model.27 Examinări mai recente au evidențiat stocarea prelungită a anacetrapibului în țesutul adipos alb, cu doar o reducere minimă a concentrațiilor adipoase la mai mult de 1 an de la administrare.28 Acest lucru a fost important de înțeles, deoarece au existat lucrări în curs de desfășurare pentru a studia dispoziția pe termen lung a anacetrapibului după administrare. Studiile efectuate la hamsterul auriu sirian au demonstrat o creștere a măsurilor de transport invers al colesterolului in vivo cu anacetrapib.29 Nu se știe dacă acest lucru contribuie la potențialele efecte antiaterosclerotice.
Studii suplimentare efectuate pe modelul iepurelui au demonstrat rezultate contrastante în ceea ce privește efectul anacetrapibului asupra endoteliului. Studiile efectuate în cadrul aortei au demonstrat că tratamentul cu anacetrapib îmbunătățește repararea endotelială în urma leziunii prin denudare și îmbunătățește funcția endotelială,30 în contrast cu observațiile efectuate la modelele de șoareci. Într-un model de ischemie a membrelor posterioare, tratamentul cu anacetrapib a fost asociat cu o creștere a formării de vase de sânge colaterale, într-un proces care depinde de căile receptorilor scavenger, SR-BI și PI3K/Akt31. Acest lucru sugerează un efect potențial favorabil asupra angiogenezei.
Experiența studiilor metabolice
Utilizarea din ce în ce mai frecventă a izotopilor stabili a permis investigarea producerii și catabolismului lipoproteinelor individuale, cu posibilitatea de a caracteriza impactul unei serii de contexte de boală și intervenții terapeutice. Cu ajutorul acestor tehnici, au fost obținute o serie de informații importante privind impactul anacetrapibului și, prin urmare, al inhibării potențial puternice a CETP, asupra metabolismului lipoproteic. Creșterile de HDL-C și apoA-I rezultă dintr-o reducere a ratei catabolice fracționate a fiecărui parametru, fără nicio modificare perceptibilă a producției.32 În schimb, reducerea observată a apoB și LDL-C rezultă dintr-o creștere a ratei catabolice fracționate a apoB.33 În mod similar, o creștere a ratei catabolice fracționate a trigliceridelor VLDL pare să sublinieze reducerile observate ale nivelurilor de trigliceride cu anacetrapib.34 Aceste efecte ale anacetrapibului asupra metabolismului lipoproteic contrastează cu reducerea demonstrată a producției de Lp(a).35 În consecință, aceste studii metabolice au oferit informații importante cu privire la impactul inhibării CETP asupra metabolismului lipoproteic.
Efectul asupra parametrilor lipidici în studiile clinice
Multe studii au demonstrat în mod constant că inhibarea puternică a CETP produce modificări robuste ale parametrilor lipidici, inclusiv creșterea HDL-C cu peste 130%, reduceri ale LDL-C cu 35%-40% și ale Lp(a) cu 25% și creșteri ale capacității de eflux sistemic de colesterol și ale potențialului antiinflamator al HDL.24 Aceste efecte asupra lipidelor au fost demonstrate într-o gamă largă de riscuri cardiovasculare și niveluri lipidice inițiale. Studiul Randomized Evaluation of Anacetrapib Lipid-Modifying Therapy in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (REALIZE) a evaluat impactul tratamentului cu anacetrapib timp de 52 de săptămâni la pacienții cu hipercolesterolemie familială heterozigotă diagnosticată genetic sau clinic, cu niveluri inițiale ale LDL-C mai mari decât țintele de tratament. Acest studiu a demonstrat o reducere cu 36% a LDL-C, sugerând că inhibarea CETP ar putea oferi o abordare terapeutică suplimentară pentru reducerea lipidelor la pacienții care rămân la niveluri inacceptabil de ridicate ale LDL-C, în ciuda utilizării terapiilor medicale consacrate.36
Studiul Determining the Efficacy and Tolerability of CETP Inhibition with Anacetrapib (DEFINE) a evaluat eficacitatea și siguranța administrării pe termen mai lung a anacetrapibului la 1.623 de pacienți cu risc vascular ridicat. Acest studiu a fost realizat după încheierea programului torcetrapib, permițând oportunitatea de a stabili riscul de a demonstra un grad similar de toxicitate clinică. Analiza bayesiană a determinat că exista o probabilitate de 94% ca anacetrapibul să nu posede astfel de efecte, ceea ce a fost liniștitor și a dat imboldul pentru a se lansa într-un studiu de amploare privind rezultatele cardiovasculare. În cadrul acestui studiu a fost observată o reducere a evenimentelor cardiovasculare adjudecate, predominant datorită unui număr mai mic de proceduri de revascularizare coronariană.24 O analiză ulterioară a evidențiat modificări lipidice persistente după încetarea administrării de anacetrapib, ceea ce a condus la o caracterizare mai amplă a distribuției țesutului adipos și la un timp de înjumătățire terminal lung al anacetrapibului, care s-a dovedit a fi detectabil în circulație timp de mai mulți ani.37
Efectul asupra rezultatelor cardiovasculare
Studiul Randomized Evaluation of the Effects of Anacetrapib through Lipid Modification (REVEAL) a evaluat impactul anacetrapibului asupra evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu risc ridicat. În cadrul acestui studiu clinic, 30.449 de pacienți cu boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită (infarct miocardic, boală aterosclerotică cerebrovasculară, boală arterială periferică sau diabet zaharat cu boală coronariană simptomatică și niciun eveniment acut în ultimele 3 luni) cu vârsta mai mare de 50 de ani au fost tratați cu anacetrapib 100 mg pe zi sau cu placebo corespunzător zilnic pentru o perioadă mediană de urmărire de 4,1 ani. La momentul inițial, au fost observate niveluri medii ale LDL-C de 61 mg/dL, non-HDL-C de 92 mg/dL și HDL-C de 40 mg/dL, ceea ce sugerează că pacienții au fost bine tratați conform standardelor contemporane.38
În comparație cu placebo, pacienții tratați cu anacetrapib au demonstrat un nivel mai ridicat al HDL-C cu 104% și un nivel mai scăzut al non-HDL-C cu 18%. Incidența punctului final primar compus de deces coronarian, infarct miocardic sau revascularizare coronariană a fost redusă cu 9% în grupul anacetrapib (10,8% față de 11,8%, P=0,004). Anacetrapib a fost asociat cu reduceri semnificative ale infarctului miocardic cu 13% (6,1% vs 6,9%, P=0,007) și ale revascularizării coronariene cu 10% (7,1% vs 7,9%, P=0,01), și nicio reducere a decesului coronarian (2,5% vs 2,8%, P=0,25) sau a accidentului vascular cerebral ischemic (3,2% vs 3,2%). Este important de menționat că a fost nevoie de mai mult de 2 ani înainte de a se înregistra o separare a curbelor de evenimente. În concordanță cu observațiile anterioare ale inhibitorilor CETP, tratamentul cu anacetrapib a fost asociat cu o incidență mai mică a diabetului zaharat nou-înființat (5,3% vs 6,0%, P=0,0496). Nu au existat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește riscul de cancer sau alte evenimente adverse grave.38
Este o constatare importantă. Pentru prima dată, un studiu de amploare privind rezultatele cardiovasculare a demonstrat că administrarea unui inhibitor puternic al CETP a produs o reducere a evenimentelor cardiovasculare adverse majore. Această constatare a fost observată într-un studiu clinic care a încorporat o cohortă de studiu mai mare, cu o durată de tratament mult mai lungă decât cea utilizată în studiile de rezultate ale inhibitorilor CETP anteriori. Analizele ulterioare au demonstrat că gradul de reducere a evenimentelor clinice s-a asociat cu scăderea non-HDL-C, confirmând o relație similară în alte studii de scădere a lipidelor.38 Rezultatele sunt în concordanță cu rapoartele studiilor de randomizare mendeliană care au prezis că inhibarea farmacologică a CETP ar duce la o reducere a evenimentelor cardiovasculare cu 8%-12%.39 De un interes deosebit, aceste studii genetice sugerează o discordanță potențială între scăderea LDL-C și apoB și inhibitorii CETP în contextul unui tratament concomitent cu statine, sugerând un beneficiu potențial mai mare al inhibării CETP atunci când este administrată ca monoterapie.39 Impactul acestei forme de administrare nu a fost încă evaluat în cadrul unui studiu de amploare privind rezultatele clinice. Rezultatele studiului REVEAL au fost observate, de asemenea, într-o cohortă care era foarte bine tratată cu agenți cardioprotectori stabiliți. Rămâne de stabilit dacă un beneficiu mai mare ar fi fost demonstrat într-o cohortă cu LDL-C mai puțin controlat optim la momentul inițial.
Următoarea întrebare în povestea anacetrapibului va fi dacă acest agent este transpus în practica clinică. Deși anacetrapib a dus la o reducere semnificativă a evenimentelor cardiovasculare, scăderea de 9,1% este relativ modestă. Nu se știe dacă acest beneficiu va fi considerat suficient pentru a justifica introducerea unui nou tratament. O analiză suplimentară care să determine raportul cost-eficacitate al acestui agent va fi importantă pentru a ghida astfel de decizii. Rămâne de asemenea de stabilit dacă timpul de înjumătățire terminal lung al anacetrapibului, care până în prezent nu s-a demonstrat că produce probleme de siguranță îngrijorătoare, va influența capacitatea de utilizare a acestuia în practica clinică.
Rezumat și direcții viitoare
De două decenii, a existat un interes considerabil în dezvoltarea inhibării CETP ca abordare a prevenției cardiovasculare. În ciuda dezamăgirilor secvențiale în mai multe programe de dezvoltare, capacitatea de a transpune efectele favorabile ale anacetrapibului asupra parametrilor lipidici în evenimente cardiovasculare oferă speranța că inhibarea CETP va fi de folos în clinică. Rămâne de stabilit dacă acumularea adipoasă pe termen lung a acestui agent a contribuit la decizia de a nu urmări obținerea aprobării de reglementare pentru utilizarea anacetrapibului. În mod similar, nu se știe dacă un alt inhibitor puternic al CETP, TA-8995, va continua dezvoltarea clinică. Cu toate acestea, aceste studii au aruncat o nouă lumină asupra potențialului inhibitorilor CETP de a oferi beneficii clinice pentru pacienții cu risc vascular ridicat.
Dezvăluiri
SJN a primit sprijin pentru cercetare de la AstraZeneca, Amgen, Anthera, Eli Lilly, Esperion, Novartis, Cerenis, The Medicines Company, Resverlogix, Infraredx, Roche, Sanofi-Regeneron și LipoScience, și este consultant pentru AstraZeneca, Eli Lilly, Anthera, Omthera, Merck, Takeda, Resverlogix, Sanofi-Regeneron, CSL Behring, Esperion și Boehringer Ingelheim. BAD nu raportează conflicte de interese în această lucrare.
|
Barter PJ, Chapman MJ, Hennekens CH, Rader DJ, Tall AR. Proteina de transfer a esterilor colesterolului. O nouă țintă pentru creșterea HDL și inhibarea aterosclerozei. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(2):160-167. |
|||
|
Brousseau ME, Schaefer EJ, Wolfe ML, et al. Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL cholesterol. N Engl J Med. 2004;350(15):1505-1515. |
|||
|
Rittershaus CW, Miller DP, Thomas LJ, et al. Vaccine-induced antibodies inhibit CETP activity in vivo and reduce aortic lesions in aortic in a rabbit model of atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20(9):2106-2112. |
|||
|
Sugano M, Makino N, Sawada S, et al. Efectul oligonucleotidelor antisens împotriva proteinei de transfer a esterilor colesterilici asupra dezvoltării aterosclerozei la iepurii hrăniți cu colesterol. J Biol Chem. 1998;273(9):5033-5036. |
|||
|
Okamoto H, Yonemori F, Wakitani K, Minowa T, Maeda K, Shinkai H. Un inhibitor al proteinei de transfer al colesteril esterilor atenuează ateroscleroza la iepuri. Nature. 2000;406(6792):203-207. |
|||
|
Morehouse LA, Sugarman ED, Bourassa PA, et al. Inhibarea activității CETP prin torcetrapib reduce susceptibilitatea la ateroscleroza indusă de dietă la iepurii New Zealand White. J Lipid Res. 2007;48(6):1263-1272. |
|||
|
Thompson A, Di Angelantonio E, Sarwar N, et al. Asocierea genotipurilor proteinei de transfer a esterilor colesterilici cu masa și activitatea CETP, nivelul lipidelor și riscul coronarian. JAMA. 2008;299(23):2777-2788. |
|||
|
Johannsen TH, Frikke-Schmidt R, Schou J, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A. Inhibarea genetică a CETP, boala vasculară ischemică și mortalitatea, precum și posibile efecte adverse. J Am Coll Cardiol. 2012;60(20):2041-2048. |
|||
|
Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al; ILLUMINATE Investigators. Efectele torcetrapibului la pacienții cu risc ridicat de evenimente coronariene. N Engl J Med. 2007;357(21):2109-2122. |
|||
|
Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, et al; ILLUSTRATE Investigators. Efectul torcetrapibului asupra progresiei aterosclerozei coronariene. N Engl J Med. 2007;356(13):1304-1316. |
|||
|
Bots ML, Visseren FL, Evans GW, et al; RADIANCE 2 Investigators. Torcetrapib și grosimea intima-media carotidiană în dislipidemia mixtă (studiul RADIANCE 2): un studiu randomizat, dublu-orb. Lancet. 2007;370(9582):153-160. |
|||
|
Kastelein JJ, van Leuven SI, Burgess L, et al; RADIANCE 1 Investigators. Efectul torcetrapibului asupra aterosclerozei carotide în hipercolesterolemia familială. N Engl J Med. 2007;356(16):1620-1630. |
|||
|
Yvan-Charvet L, Matsuura F, Wang N, et al. Inhibarea proteinei de transfer a esterilor de colesteril prin torcetrapib crește modest efluxul de colesterol macrofagian către HDL. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(5):1132-1138. |
|||
|
Nicholls SJ, Tuzcu EM, Brennan DM, Tardif JC, Nissen SE. Inhibarea proteinei de transfer a esterilor de colesteril, creșterea lipoproteinelor cu densitate mare și progresia aterosclerozei coronariene: perspective din ILLUSTRATE (Investigation of Lipid Level Management Using Coronary Ultrasound to Assess Reduction of Atherosclerosis by CETP Inhibition and HDL Elevation). Circulation. 2008;118(24):2506-2514. |
|||
|
Barter P. Lessons learned from the Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events (ILLUMINATE) trial. Am J Cardiol. 2009;104(10 Suppl):10E-15E. |
|||
|
Vergeer M, Stroes ES. Farmacologia și efectele în afara țintei ale unor inhibitori ai proteinei de transfer al esterilor de colesterol. Am J Cardiol. 2009;104(10 Suppl):32E-38E. |
|||
|
Lüscher TF, Taddei S, Kaski JC, et al; dal-VESSEL Investigators. Efectele vasculare și siguranța dalcetrapibului la pacienții cu sau cu risc de boală coronariană: studiul clinic randomizat dal-VESSEL. Eur Heart J. 2012;33(7):857-865. |
|||
|
Fayad ZA, Mani V, Woodward M, et al; dal-PLAQUE Investigators. Siguranța și eficacitatea dalcetrapibului asupra bolii aterosclerotice folosind noi metode de imagistică multimodală neinvazivă (dal-PLAQUE): un studiu clinic randomizat. Lancet. 2011;378(9802):1547-1559. |
|||
|
Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, et al; dal-OUTCOMES Investigators. Efectele dalcetrapib la pacienții cu un sindrom coronarian acut recent. N Engl J Med. 2012;367(22):2089-2099. |
|||
|
Tardif JC, Rhéaume E, Lemieux Perreault LP, et al. Pharmacogenomic determinants of the cardiovascular effects of dalcetrapib. Circ Cardiovasc Genet. 2015;8(2):372-382. |
|||
|
Nicholls SJ, Brewer HB, Kastelein JJ, et al. Effects of the CETP inhibitor evacetrapib administered as monotherapy or in combination with statins on HDL and LDL cholesterol: a randomized controlled trial. JAMA. 2011;306(19):2099-2109. |
|||
|
Lincoff AM, Nicholls SJ, Riesmeyer JS, et al; ACCELERATE Investigators. Evacetrapib și rezultatele cardiovasculare în bolile vasculare cu risc ridicat. N Engl J Med. 2017;376(20):1933-1942. |
|||
|
Nicholls SJ, Ray KK, Ballantyne CM, et al; ACCENTUATE Investigators. Efectele comparative ale inhibării proteinei de transfer a esterilor colesterolului, ale statinei sau ale ezetimibei asupra factorilor lipidici: studiul ACCENTUATE. Ateroscleroză. 2017;261:12-18. |
|||
|
Cannon CP, Shah S, Dansky HM, et al; Determining the Efficacy and Tolerability Investigators. Siguranța anacetrapibului la pacienții cu sau cu risc ridicat de boală coronariană. N Engl J Med. 2010;363(25):2406-2415. |
|||
|
Forrest MJ, Bloomfield D, Briscoe RJ, et al. Torcetrapib-induced blood pressure elevation is independent of CETP inhibition and is accompanied by increased circulating levels of aldosterone. Br J Pharmacol. 2008;154(7):1465-1473. |
|||
|
Kühnast S, van der Tuin SJ, van der Hoorn JW, et al. Anacetrapib reduce progresia aterosclerozei, în principal prin reducerea colesterolului non-HDL, îmbunătățește stabilitatea leziunilor și se adaugă la efectele benefice ale atorvastatinei. Eur Heart J. 2015;36(1):39-48. |
|||
|
Simic B, Mocharla P, Crucet M, et al. Anacetrapib, dar nu și evacetrapib, afectează funcția endotelială la șoarecii transgenici CETP, în ciuda creșterii marcate a HDL-C. Ateroscleroză. 2017;257:186-194. |
|||
|
Krishna R, Gheyas F, Liu Y, et al. Administrarea cronică de anacetrapib este asociată cu acumularea în adipos și eliminarea lentă. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(5):832-840. |
|||
|
Castro-Perez J, Briand F, Gagen K, et al. Anacetrapib promovează transportul invers al colesterolului și excreția colesterolului în vrac în hamsterii aurii sirieni. J Lipid Res. 2011;52(11):1965-1973. |
|||
|
Wu BJ, Shrestha S, Ong KL, et al. Inhibarea proteinei de transfer a esterilor colesterilici sporește repararea endotelială și îmbunătățește funcția endotelială la iepure. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35(3):628-636. |
|||
|
Wu BJ, Shrestha S, Ong KL, et al. Creșterea nivelurilor de HDL prin inhibarea activității proteinei de transfer al colesteril esterului la iepurii cu ischemie a membrelor posterioare este asociată cu creșterea angiogenezei. Int J Cardiol. 2015;199:204-212. |
|||
|
Reyes-Soffer G, Millar JS, Ngai C, et al. Cholesteryl ester transfer protein inhibition with anacetrapib decreases fractional clearance rates of high-density lipoprotein apolipoprotein A-I and plasma cholesteryl ester transfer protein. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016;36(5):994-1002. |
|||
|
Millar JS, Reyes-Soffer G, Jumes P, et al. Anacetrapib scade LDL prin creșterea clearance-ului ApoB la subiecții ușor hipercolesterolemici. J Clin Invest. 2015;125(6):2510-2522. |
|||
|
Millar JS, Lassman ME, Thomas T, et al. Efectele inhibării CETP cu anacetrapib asupra metabolismului VLDL-TG și a apolipoproteinelor plasmatice C-II, C-III, și E. J Lipid Res. 2017;58(6):1214-1220. |
|||
|
Thomas T, Zhou H, Karmally W, et al. Inhibarea CETP (proteina de transfer al esterilor colesterilici) cu anacetrapib scade producția de lipoproteine(a) la subiecții ușor hipercolesterolemici. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;37(9):1770-1775. |
|||
|
Kastelein JJ, Besseling J, Shah S, et al. Anacetrapib ca terapie de modificare a lipidelor la pacienții cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (REALIZE): un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Lancet. 2015;385(9983):2153-2161. |
|||
|
Gotto AM Jr, Kher U, Chatterjee MS, et al; DEFINE Investigators. Lipide, parametri de siguranță și concentrații de medicamente după încă 2 ani de tratament cu anacetrapib în studiul DEFINE. J Cardiovasc Pharmacol Therapie. 2014;19(6):543-549. |
|||
|
HPS3/TIMI55-REVEAL Collaborative Group, Bowman L, Hopewell JC, Chen F, et al. Effects of anacetrapib in patients with atherosclerotic vascular disease. N Engl J Med. 2017;377(13):1217-1227. |
|||
|
Ference BA, Kastelein JJP, Ginsberg HN, et al. Asocierea variantelor genetice legate de inhibitorii CETP și statine cu nivelurile de lipoproteine și riscul cardiovascular. JAMA. 2017;318(10):947-956. |