Anexa 16 a Ghidului UE-GMP „Certificarea de către o persoană calificată și eliberarea loturilor” a debutat la 15 aprilie 2016. Anexa creditează certificarea unui lot în vederea eliberării ca fiind sarcina principală a persoanei calificate (QP). Înainte de a certifica un lot și de a elibera un lot, persoana calificată trebuie să recunoască personal faptul că responsabilitățile operaționale au fost îndeplinite și că medicamentul experimental (IMP) poate fi utilizat în UE.
Anexa 16 identifică 21 de responsabilități care trebuie să fie evaluate pe deplin de către persoana calificată înainte de eliberarea medicamentului.1 În calitate de manageri de aprovizionare clinică, trebuie să ne asumăm responsabilitatea finală pentru performanța unui IMP în timpul utilizării în cadrul studiului. Reglementările tind să fie prezentate ca linii directoare, lăsând la latitudinea cititorului unde să stabilească ștacheta de conformitate. Stabiliți ștacheta prea sus și riscați să prelungiți termenul de eliberare a PQ; stabiliți-o prea jos și veți avea un impact asupra realizării eliberării finale a PQ.
Câteva capcane comune care au fost identificate:
- Numărul actual al cererii de studiu clinic (CTA) și al dosarului IMP nu sunt disponibile sau nu sunt corelate în mod corespunzător
- Nu sunt disponibile suficiente date de stabilitate pentru a susține termenul de valabilitate atribuit
- Nu sunt disponibile audituri pentru toate unitățile de producție și testare sau CAPA (planuri de acțiuni corective și preventive) nu sunt închise
De unde să începem?
Realizați o evaluare a riscurilor QP a lanțului dvs. de aprovizionare
Europa are cerințe de calitate specifice pieței care trebuie îndeplinite înainte ca produsul medicamentos să poată fi utilizat. În Europa, toate produsele medicamentoase trebuie să fie certificate pentru eliberare în conformitate cu cerințele Bunelor practici de fabricație (BPF) ale UE, de către un QP. Întregul lanț de aprovizionare de la un capăt la altul trebuie să fie documentat într-o hartă a lanțului de aprovizionare (a se vedea diagrama 1) și trebuie evaluat riscul. Aceasta include totul, de la ingredientul farmaceutic activ (API) până la produsul medicamentos finit.
Utilizarea consultanților și a terților
Când folosiți un consultant sau un terț pentru anumite aspecte ale activităților de eliberare a PQ, este esențial ca acesta să fie instruit în mod corespunzător în toate aspectele lanțului de aprovizionare în care i s-a cerut să joace un rol. Implicarea unui QP în acest proces va fi întotdeauna în beneficiul sponsorului. Sponsorul ar trebui, de asemenea, să captureze CV-urile consultanților care să demonstreze o experiență notabilă în domeniul de implicare.
Un lanț de aprovizionare robust va implica, de obicei, mai multe QP angajate în diferite etape ale procesului de fabricație. Atunci când sunt implicați mai mulți QP, este necesar un acord „de la QP la QP”. „Orice împărțire a responsabilităților între QP în ceea ce privește conformitatea unui lot trebuie să fie definită într-un document convenit în mod oficial de către toate părțile. „2
Vă puteți confrunta cu situații în care QP refuză să încheie un astfel de acord. Dacă se întâmplă acest lucru, este important să lucrați la o înțelegere între compania dvs. și fiecare dintre QP, astfel încât să se mențină spiritul acordului „de la QP la QP”. De asemenea, este important să includeți acest lucru în toate acordurile de calitate pentru a ocoli orice impact asupra eliberării QP.
Pregătiți un rezumat al studiului QP și o hartă a lanțului de aprovizionare
În timpul evaluării QP, Dynavax a descoperit că fiecare QP are o preferință pentru organizarea și formatul rezumatului studiului QP și va furniza un model preferat pentru a fi utilizat de către companiile client. În rezumatul studiului QP, este important să se documenteze informațiile de bază despre studiul clinic, inclusiv o copie a protocolului studiului. În plus, trebuie furnizată o hartă a lanțului de aprovizionare (a se vedea Diagrama Așteptările de reglementare privind lanțul de aprovizionare).
Înțelegeți așteptările de reglementare privind lanțul dvs. de aprovizionare
„Întregul lanț de aprovizionare a substanței active și a medicamentului până la stadiul de certificare este documentat și disponibil pentru QP. Aceasta ar trebui să includă toate locurile de fabricare a materiilor prime, a materialelor de ambalare a medicamentului și a oricăror alte materiale considerate critice prin evaluarea riscului procesului de fabricație. „4
Este, de asemenea, obligatoriu să se furnizeze informații de bază cu privire la ME care necesită eliberarea QP. Va trebui să furnizați detalii pentru toate locurile de fabricație, inclusiv cele subcontractate, considerate a avea un impact potențial asupra calității, siguranței și eficacității produsului. Acest lucru este clarificat prin efectuarea unei evaluări formale a riscurilor pentru lanțul de aprovizionare.
Pentru substanța medicamentoasă (DS), va trebui să furnizați informații despre fabricație și testare. Pentru produsul medicamentos, așteptările includ: locul de fabricație, locurile de testare ale terților aprobați, eliberarea produsului, testele de stabilitate/durată de viață, informații despre locul de ambalare clinică, informații despre locul de etichetare și, bineînțeles, informații despre depozitare.
Disponibilitatea rapoartelor de audit, a datelor de audit și confidențialitatea
Se pune un accent deosebit pe aprobarea rapoartelor de audit din anexa 16. Pentru sponsorii care produc cu parteneri terți, acest lucru poate fi deosebit de dificil, deoarece este puțin probabil ca revizuirea rapoartelor de audit de către QP să fi fost elaborată în acordurile dumneavoastră de confidențialitate cu partenerii terți. Așteptați-vă la reacții de respingere din partea partenerilor terți și echilibrați nevoile de revizuire a QP cu neliniștile părților terțe.
În viitor, dacă intenționați să efectuați studii în UE, includeți o clauză în acordul dvs. de calitate care să permită revizuirea rapoartelor de audit de către QP pentru studiile care se vor extinde în țările UE și care vor face obiectul eliberării QP. De asemenea, ori de câte ori este posibil, utilizați un QP pentru auditurile efectuate de terți pentru a ocoli întrebările referitoare la acceptabilitatea auditului în UE.
„QP trebuie să aibă acces la toată documentația care să faciliteze revizuirea rezultatului auditului și continuarea încrederii în activitatea externalizată. „3
Datele de audit justificative trebuie să fie furnizate pentru toate site-urile care locuiesc în afara UE. Cerințe ale autorității competente din UE:
- Auditurile site-urilor furnizorilor trebuie să fie efectuate în ultimii trei ani
- Auditurile sunt efectuate de un QP din UE
- Materialele de pornire sunt conforme și lanțul de aprovizionare este securizat, inclusiv evaluările BPF efectuate de părți terțe
- Au fost efectuate auditurile necesare și rapoartele de audit sunt disponibile
- Procesele de fabricație și de testare efectuate sunt conforme cu BPF UE
- Procesele de fabricație și de testare sunt validate
- Modificările au fost evaluate și investigațiile finalizate
Ca o alternativă, se poate furniza o declarație a unui QP din UE care să confirme că un amplasament funcționează în conformitate cu standardele BPF din UE și datele auditurilor care susțin această declarație.
Liberare QP
După furnizarea informațiilor menționate către QP, se poate lua în considerare eliberarea produsului. În cele din urmă, eliberarea QP este un proces în două etape:
Etapa 1: „Declarația de echivalență a persoanei calificate cu BPF din UE pentru ME fabricat în țări terțe [articolul 13 alineatul (3) litera (b) din Directiva 2001/20/CE]”. Declarația se depune odată cu prezentarea CTA a sponsorului. În declarația persoanei de calitate, aceasta certifică conformitatea lotului cu standardele BPF ale UE și cu CTA UE. Cu această aprobare, lotul este eliberat sponsorului studiului pentru a fi utilizat în cadrul studiului după aprobarea CTA.
Etapa 2: Eliberarea sponsorului/reglementării poate avea loc odată ce sponsorul se află în posesia tuturor aprobărilor necesare dintr-o țară, eliberând astfel lotul pentru țara respectivă. Pentru țările din afara UE, QP certifică doar conformitatea cu standardele GMP, ceea ce face posibilă eliberarea QP pentru aceste țări chiar înainte de depunerea CTA. În momentul în care QP este notificat că toate aprobările sunt în vigoare, IMP poate fi expediat către locațiile din UE, iar studiul dumneavoastră poate începe înscrierea.
Lecții învățate
- Începeți de pe acum să vă pregătiți pentru anexa 16
- Considerați din timp cerințele UE privind studiile clinice
- Înțelegeți pe deplin toate aspectele lanțului dumneavoastră de aprovizionare și documentați complet
- Auditați-vă întregul lanț de aprovizionare pentru uniformitatea substanțelor medicamentoase și a produselor medicamentoase
- Discutați nevoile companiei dumneavoastră cu mai mult de un QP
- Angajați-vă cu QP-ul (QP-urile) ales(e) încă de la începutul procesului de eliberare a QP-ului UE
- Aveți un QP (QP-uri) de rezervă în cazul unor urgențe neprevăzute
.
Rezumat
Anexa 16 este încă în fază incipientă, iar așteptările QP-urilor vor continua să evolueze. Nu fiți surprins dacă așteptările QP-ului dumneavoastră se schimbă în timpul procesului de eliberare a QP-ului. Prin urmare, obțineți totul în scris, actualizați-vă acordurile de calitate pentru a include activitățile de eliberare a QP și, mai presus de toate, aveți răbdare și lăsați suficient timp liber.
Robert Bronstein
Director, Clinical Supplies Management
Dynavax Technologies
- Lista completă a responsabilităților QP poate fi găsită în Secțiunea 1.7 din Orientările UE privind bunele practici de fabricație a medicamentelor de uz uman și veterinar, anexa 16: Certificarea de către o persoană calificată și eliberarea loturilor http://www.gmp-compliance.org/guidemgr/files/V4_AN16_201510_EN.PDF
- Responsabilitățile comune ale QP către QP, secțiunea 1.4.3 Orientările UE privind bunele practici de fabricație a medicamentelor de uz uman și veterinar, anexa 16: Certificarea de către o persoană calificată și eliberarea loturilor
- Încrederea în terțe părți pentru audituri Secțiunea 2.2 IV, Orientările UE privind bunele practici de fabricație a medicamentelor de uz uman și veterinar, anexa 16: Certificarea de către o persoană calificată și eliberarea loturilor
- Clanțul de aprovizionare Secțiunea 1.7.2, EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 16: Certification by a Qualified Person and Batch Release
.