Tulburări
Tulburări de anxietate și depresie majoră
Funcția anxiogenetică propusă a receptorilor CRF2 centrali
Unu ipoteză privind funcția receptorilor CRF2 centrali este aceea că aceștia exercită un efect anxiolitic prin contrareglarea efectelor anxiogene produse de activarea receptorilor CRF1 Kishimoto et al (2000), Bale și Vale (2004), Reul și Holsboer (2002). Ipoteza că activarea receptorilor CRF2 este anxiolitică și/sau antidepresivă primește sprijin din următoarele constatări: (1) Șoarecii cu o deleție țintită a genei receptorului CRF2 au prezentat un comportament crescut asemănător anxietății și/sau depresiei în urma expunerii la paradigme de stres de laborator, precum și o eliberare exagerată de ACTH Bale et al (2000), Bale și Vale (2003), Coste et al (2000), Kishimoto et al (2000), Kishimoto et al (2000). În schimb, șoarecii homozigoți care au eliminat receptorul CRF1 au prezentat o secreție de ACTH indusă de CRF și de stres redusă în mod semnificativ și nu au avut un comportament asemănător anxietății Bale și Vale (2004), Coste et al (2001a), Heinrichs și Koob (2004). (2) Administrarea antagonistului selectiv al receptorului CRF2 antisauvagină-30 a crescut comportamentul de tip anxietate la animalele de laborator Kishimoto et al. (2000). (3) Administrarea unui oligonucleotid antisens al receptorului CRF2 a crescut comportamentele de tip anxietate Isogawa et al. (2003). (4) Administrarea unui agonist selectiv al receptorului CRF2 a scăzut comportamentele asemănătoare anxietății Valdez et al. (2002), Valdez et al. (2003), Venihaki et al. (2004).
Rolul anxiogenic/depresogen propus al receptorilor CRF2 centrali
Alte cercetări sugerează că activarea receptorilor CRF2 centrali joacă un rol important în facilitarea comportamentelor de tip anxietate și depresie Takahashi (2001), Takahashi (2002), Hammack et al (2002), Amat et al (2004). Această ipoteză primește sprijin din următoarele studii: (1) Injectarea intracerebroventriculară (icv) a unui agonist selectiv al receptorului CRF2 a crescut comportamentele de tip anxietate Risbrough et al (2003), Pelleymounter et al (2002), Pelleymounter et al (2004), Valdez et al (2003). (2) Injectarea intracerebroventriculară sau la un loc specific a unui antagonist al receptorului CRF2 a diminuat comportamentele asemănătoare anxietății Risbrough et al (2003), Pelleymounter et al (2002), Bakshi et al (2002), Takahashi et al (2001). (3) Administrarea centrală specifică locului de administrare a unui oligonucleotid antisens al receptorului CRF2 a redus comportamentele de tip anxietate Ho et al (2001). (4) Administrarea intracerebroventriculară a unui antagonist selectiv al receptorului CRF2 a inversat un sindrom comportamental anorexigenic indus de CRF, constând în scăderea activității locomotorii, creșterea comportamentului de îngheț, creșterea piloerecției și scăderea aportului alimentar Pelleymounter et al. (2000). (5) Administrarea în nucleul rafeului intradorsal (DRN) a unui antagonist selectiv al receptorilor CRF2 a blocat în mod dependent de doză efectele comportamentale ale șocului ineluctabil (de exemplu, neajutorarea învățată), în timp ce un antagonist selectiv al receptorilor CRF1 nu a avut niciun efect Hammack et al. (2003b). Mai mult, administrarea agonistului selectiv al receptorului CRF2 selectiv al urocortinei 2 a cauzat, în mod dependent de doză, modificările comportamentale asociate cu șocul inevitabil Hammack et al. (2003b). Injectarea intra-DRN a unor doze mici de CRF care pot activa preferențial receptorii CRF1 a blocat efectele comportamentale produse de injectarea intra-DRN a urocortinei 2 Hammack et al. (2003a).
Semnalizarea anormală a receptorilor CRF și tulburările afective umane
Indivizii cu următoarele tulburări sau trăsături de personalitate anxioase prezintă markeri asociați cu sisteme CRF hiperactive: depresie majoră Arborelius et al (1999), Keck et al (2004), Gold et al (1986), Zobel et al (2000); tulburare de panică Abelson și Curtis (1996a), Abelson și Curtis (1996b), Coplan et al (1998), Wedekind et al (2000), Bandelow et al (2000), Leyton et al (1996); tulburări afective asociate cu experiențe de viață timpurii adverse Heim și Nemeroff (1999), Heim et al (2004), Rasmusson et al (2000); anxietate caracteristică pediatrică Kagan și Snidman (1999); tulburare de stres posttraumatic (PTSD) la adulți și copii Bremner et al (1997), Rasmusson et al (2000) Carrion et al (2002). Deși cercetările au sugerat că hipersecreția de CRF și sensibilizarea receptorilor CRF1 din cauza unei desensibilizări omologe deficitare în sistemul nervos central contribuie la fiziopatologia depresiei și anxietății severe Arborelius et al (1999), Dautzenberg și Hauger (2002), Gold et al (1986), Zobel et al (2000), se cunosc puține lucruri despre contribuția semnalizării anormale a receptorilor CRF2 la tulburările anxioase și depresive la om.
Boli cardiovasculare
S-a demonstrat că activarea indusă de agoniști a receptorilor CRF2(b) cardiaci a exercitat efecte anti-apoptotice și cardioprotectoare asupra cardiomiocitelor în timpul leziunilor de ischemie/reperfuzie prin intermediul căilor ERK1/2-p42/p44 MAP kinazei și PI-3 kinazei Brar et al (2000), Brar et al (2002a), Brar et al (2002b), Brar et al (2004b), Brar et al (2004b). Acțiunea cardioprotectoare a semnalizării receptorului CRF2(b) a fost asociată cu scăderea expresiei unei enzime specifice fosfolipazei A2 insensibile la calciu și cu o creștere a nivelurilor de ARNm și de proteine ale canalului mitocondrial de potasiu Kir6.1, sensibil la ATP, care rectifică spre interior, posibil prin intermediul unui mecanism MEK1 Lawrence et al (2002b), Lawrence et al (2003). Activarea receptorului CRF2 indusă de urocortina 1 poate proteja cardiomiocitele de hipoxie/reoxigenare prin inducerea expresiei proteinei de șoc termic citoprotectoare hsp90 prin intermediul unui mecanism MEK1/2 Brar et al (2002a). Recent, infuzia de urocortină 2 pentru a activa receptorii CRF2(b) în inimă a îmbunătățit considerabil funcția ventriculară stângă și debitul cardiac la șoarecii cardiomiopatici Bale et al. (2003), Bale et al. (2004). Aceste constatări importante sugerează că agoniștii selectivi ai receptorilor CRF2 pot fi potențial terapeutici la pacienții cu infarct miocardic acut sau cu insuficiență cardiacă congestivă. Cu toate acestea, semnalizarea receptorului CRF2(b) prin intermediul PI-3 kinazei și a căii Akt poate exercita efecte hipertrofice, precum și cardioprotectoare asupra inimii Chanalaris et al. (2005). Mai mult, a fost detectată o expresie mai mare a urocortinei 1 în ventriculul stâng al pacienților cu cardiomiopatie dilatativă Nishikimi et al (2000). Prin urmare, dezvoltarea de agoniști ai receptorilor CRF2 cu acțiuni cardioprotectoare ridicate și acțiuni hipertrofice scăzute ar putea duce la o farmacoterapie cardiacă nouă.
Alte afecțiuni periferice
Pentru că urocortina 3 poate stimula secreția pancreatică de insulină și glucagon printr-un mecanism al receptorilor CRF2 Li et al (2003), agoniștii receptorilor CRF2 pot avea roluri potențiale în tratarea diabetului. În timp ce masa mușchilor scheletici atrofiați crește în mod semnificativ la șoarecii de tip sălbatic tratați cu sauvagină, șoarecii knock-out ai receptorului CRF2 nu sunt capabili să crească masa mușchilor scheletici în urma atrofiei Hinkle et al (2003). Prin urmare, tratamentul cu agonist al receptorilor CRF2 poate fi potențial benefic în inversarea epuizării mușchilor scheletici.
.