ALLHAT

av
Wright JT, et al. ”Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs. Diuretic”. Journal of the American Medical Association. 2002. 288(23):2981-2997.
PubMed – Fulltext

Klinisk fråga

Vad är effekten av en kalciumkanalblockerare, en ACE-hämmare eller ett tiaziddiuretikum hos patienter med högt blodtryck när det gäller att sänka förekomsten av CV-händelser?

Bottom Line

I patienter med hypertoni uppvisade klorthalidon, amlodipin och lisinopril liknande resultat när det gäller dödlig hjärtkärlsjukdom och icke-dödlig hjärtinfarkt.

Stora punkter

Hypertoni är en viktig riskfaktor för ett stort antal tillstånd, inklusive hjärtkärlsjukdom. Det optimala valet av antihypertensivt läkemedel för förebyggande av CAD-endpunkter var oklart. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) publicerades 2002 och syftade till att fastställa vilket av fyra medel antihypertensiva som gav bäst resultat när det gäller dödlig CAD och icke-dödlig MI. I studien ingick 33 357 deltagare i åldern ≥55 år med högt blodtryck och minst en riskfaktor för hjärtkärlsjukdom. Studieläkemedlet instiftades och ytterligare medel med öppen märkning lades till för att uppnå blodtrycksmålen. Den pragmatiska ALLHAT-studien visade att klorthalidon, jämfört med amlodipin, presterade på liknande sätt när det gällde att minska den totala förekomsten av CAD, men minskade förekomsten av HF. Jämfört med lisinopril minskade klorthalidon den totala andelen CAD med 10 %, stroke med 15 %, HF med 19 % och angina pectoris med 11 %. Doxazosin-armen avslutades i förtid på grund av en signifikant ökad risk för HF jämfört med klorthalidon som noterades under en interimsanalys. Efter ALLHAT blev thiaziderna allmänt använda som förstahandsmedel för essentiell hypertoni.

Medans ALLHAT studerades klorthalidon har den besläktade thiaziden hydroklortiazid (HCTZ) varit det vanligaste förskrivna diuretikumet för hypertoni i USA. Detta har till stor del att göra med sådana saker som läkemedelskostnad, tillgänglighet, biverkningsprofil och antagandet att fördelarna med klorthalidon representerar en klasseffekt bland tiazider. Det finns dock få direkta bevis för att HCTZ specifikt minskar förekomsten av hjärt- och kärlsjukdomar hos personer med högt blodtryck. Det finns vissa belägg för att HCTZ har sämre kontroll av blodtrycket under 24 timmar än klorthalidon. Dessutom ändrade MRFIT-studien (1990) sitt protokoll för att inkludera klorthalidon i stället för HCTZ på grund av en icke-signifikant trend för sämre resultat med HCTZ. I ACC/AHA:s riktlinjer för hypertoni från 2017 anges nu att klorthalidon är det föredragna diuretikumet.

Riktlinjer

2017 ACC AHA AAPA ABC ACPM AGS APShA ASH ASPC ASPC NMA PCNA Hypertension (2017, anpassad)

  • Nya definitioner för blodtrycksintervall: Normal BP är <120/<80, förhöjt BP är 120-129/<80, steg 1 HTN är 130-139/80-89 och steg 2 HTN är ≥140/≥90 mm Hg
  • Använd antihypertensiva läkemedel om tidigare klinisk CVD eller 10-årig ASCVD-riskscore är ≥10% och BP är ≥130/≥80 mm Hg (COR I, LOE A för SBP och C-EO för DBP)
  • Använd antihypertensiva läkemedel om ingen tidigare klinisk CVD och 10-årig ASCVD-riskpoäng är <10% och blodtrycket är ≥140/≥90 mm Hg (COR I, LOE C-LD)
  • Första linjens medel inkluderar thiaziddiuretika (klorthalidon är att föredra), CCBs och ACE-hämmare eller ARBs (COR I, LOE A)
    • Initial användning av två första linjens medel från olika klasser rekommenderas om HTN i stadie 2 och genomsnittligt blodtryck är >20/10 mm Hg över målet (COR I, LOE C-EO)
    • Initial användning av ett förstahandsmedel är rimlig om HTN i stadium 1 och BP-målet <130/80 mm Hg (COR IIa, LOE C-EO)
  • Specifika populationsrekommendationer:
    • Bland svarta vuxna utan CKD eller HF bör den initiala behandlingen ske med en tiazid eller CCB (COR I, LOE B-R)
      • Svarta vuxna kommer sannolikt att behöva ≥2 medel för att uppnå ett blodtryck <130/90 mm Hg (COR I, LOE C-LD)
    • Ålder ≥65
      • Samhällsboende – Behandla SBP till <130 mm Hg (COR I, LOE A)
      • Hög belastning av komorbiditeter och begränsad förväntad livslängd – Ta hänsyn till patientens önskemål och använd ett teambaserat tillvägagångssätt för att besluta om intensiteten av blodtryckssänkningen och valet av blodtryckssänkande medel (COR IIa, LOE C-EO)
    • Stabil CAD – Behandla till blodtrycksmål <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R för SBP och C-EO för DBP)
      • Företrädefulla läkemedel är beprövade betablockerare, ACE-hämmare eller ARB:er av tvingande skäl (tidigare MI, stabil angina pectoris), med tillägg av andra läkemedel inklusive dihydropyridin-CCB:er (särskilt för angina pectoris; COR I, LOE B-NR), tiaziddiuretika och/eller mineralokortikoidreceptorantagonister vid behov (COR I, LE B-R för SBP och C-ED för DBP)
    • Tidigare stroke eller TIA- Starta upp på nytt eller påbörja antihypertensiva medel inom några dagar efter indexhändelsen (COR I, LOE A för att starta upp på nytt; COR I, LOE B-R för att påbörja om blodtrycket är >140/90); Ett blodtrycksmål <130/80 kan vara rimligt (COR IIb, LOE B-R)
      • Om det inte finns någon anamnes på HTN och blodtrycket <140/90, är nyttan av antihypertensiva medel inte väletablerad (COR IIb, LOE C-LD)
      • Vid lacunär infarkt kan ett mål för SBP <130 mm Hg vara rimligt (COR IIb, LOE B-R)
      • Företrädevis är thiaziddiuretika, ACE-hämmare eller ARB, eller en kombination av thiazid+ACE-hämmare (COR I, LOE A)
    • CKD – Behandla till BP-mål <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R för SBP och C-EO för DBP)
      • Om CKD-stadium ≥III eller stadium I eller II med albuminuri ≥300 mg/dag eller ≥300 mg/g alb:creat, behandling med ACE-hämmare (COR IIa, LOE B-R) eller ARB (COR IIb, LOE C-EO) är rimlig för att bromsa utvecklingen av njursjukdomen
      • Om njurtransplantation är det rimligt att sikta på BP <130/80 mm Hg (COR IIa, LOE B-NR för SBP och C-EO för DBP), med kalciumantagonist som val för att förbättra GFR och njuröverlevnad (COR IIa, LOE B-R)
    • DM – Behandla för att nå BP-målet <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R för SBP och C-EO för DBP)
      • Alla förstahandsmediciner är effektiva (COR I, LOE A), men överväg ACE-hämmare och ARBs om albuminuri (COR IIb, LOE B-NR)
    • PAD – Behandla på samma sätt som patienter med HTN och utan PAD (COR I, LOE B-NR)
    • Ökad risk för utveckling av HF – Behandla till <130/80 (COR I, LOE B-R för SBP och C-EO för DBP)
    • HFrEF – Behandla med målstyrd medicinsk behandling (t.ex.g., beprövade betablockerare, ACE-hämmare eller ARB, etc.) med BP <130/80 mm Hg som mål (COR I, LOE C-EO)
      • Använd inte icke-dihydropyridin CCBs (COR III, LOE B)
    • HFpEF och volymöverbelastning – Använd diuretika för att kontrollera HTN (COR I, LOE C-EO)
      • Om persisterande HTN och hanterad volymöverbelastning, använd ACE-hämmare eller ARB och betablockerare för att uppnå ett SBP <130 mm Hg (COR I, LOE C-LD)

Design

  • Multicenter, dubbelblindad, parallellgrupp, randomiserad kontrollerad studie
  • N=42,418
    • Klorthalidon (n=15 255)
    • Amlodipin (n=9 048)
    • Lisinopril (n=9 054)
    • Doxazosin (n=9 061)
  • Inställning: 623 centra i USA, Kanada, Puerto Rico och Amerikanska Jungfruöarna
  • Registrering: 1994-1998
  • Genomsnittlig uppföljning: 4,9 år
  • Analys: Intention-to-treat

Population

Inklusionskriterier

  • Ålder ≥55 år
  • HTN i stadium 1 eller 2 med ≥1 ytterligare riskfaktor för CV:
    • Tidigare (>6 månader) MI eller stroke
    • LVH på EKG eller eko
    • T2DM
    • Nuvarande cigarettrökning
    • HDL <35 mg/dL
    • Dokumentation av annan aterosklerotisk CVD

Exklusionskriterier

  • Historia av symtomatisk HF
  • LVEF <35%

Baslinjekaraktäristika

Härstammar från klorthalidongruppen. Grupperna var likartade utom där det anges.

Demografi:

  • Ålder: 66,9 år; 57,6 % ≥65 år
  • Ras och etnicitet:
    • Vit, icke-hispanisk: 47.2%
    • Svart, icke-hispanisk: 31,9%
    • Vit hispanisk: 12,5%
    • Svart hispanisk: 3,3%
    • Annat: 5,1%
  • Kvinnor: 47,0%
  • Utbildning: 11,0 år
  • Tidigare blodtryckssänkande medel: 90,2 %

Medicinska data:

  • Blodtryck: 146/84 mmHg
  • Rökare: 21,9 %
  • Aterosklerotisk CVD: 51,8 %
    • MI eller CVA: 23,5 %
    • Koronar revaskularisering: 13,0 %
    • Annan aterosklerotisk CVD: 23,6%
    • ST-depression eller TWI: 10,4%
  • T2DM: 36,2%
  • HDL <35 mg/dL: 11,8%
  • LVH enligt EKG: 16,2%
  • LVH enligt ekokardiogram: 4,6 %
  • CAD: 26,0 % (klorthalidon) jämfört med 24,5 % (amlodipin) jämfört med 25,3 % (lisinopril), P=0,03
  • BMI: 29,2 kg/m2
  • Läkemedel:
    • ASA: 35,6 %
    • Kvinnor på östrogenersättning: 17.8%

Interventioner

  • Slumpmässigt tilldelade till klorthalidon, amlodipin eller lisinopril
  • Deltagarna fortsatte med alla tidigare blodtryckssänkande mediciner tills de fick det randomiserade studieläkemedlet, då slutade de att ta alla tidigare mediciner
  • Mål BP <140/90 mmHg uppnådd genom:
    • Steg 1: titrering av tilldelat studieläkemedel
      • 12.5 till 25 mg/d för klorthalidon
      • 2.5 till 10 mg/d för amlodipin
      • 10 till 40 mg/d för lisinopril
    • Steg 2: tillsättning av öppna läkemedel (atenolol, klonidin eller reserpin) eller låga doser av öppna läkemedelsklasser i steg 1
      • 25 till 100 mg/d atenolol
      • 0.05 till 0,2 mg/d av reserpin
      • 0,1 till 0,3 mg BID av klonidin
    • Steg 3: tillsättning av 25 till 100 mg BID av hydralazin

Resultat

Varianter är klorthalidon vs. amlodipin vs. lisinopril. Doxazosin-armen avslutades tidigt och ingår inte i analysen.

Primära resultat

Dödlig CAD eller icke-dödlig MI efter 6 år 11,5 % vs 11,3 % vs 11,4 % (P=NS)

Sekundära resultat

Dödlig dödlighet av alla orsaker 17.3 % vs 16,8 % vs 17,2 % (P=NS) Kombinerad CAD (sammansatt av koronar revaskularisering eller angina med sjukhusvistelse) 19,9 % vs 19,9 % vs 20,8 % (P=NS) Stroke 5,6 % vs 5,4 % vs 6,3 % Amlodipin vs klorthalidon: RR 0,93 (95 % KI 0,82-1,06; P=0,28) Lisinopril vs. klorthalidon: RR 1,15 (95 % KI 1,02-1,30; P=0,02) CAD, stroke, behandlad angina pectoris utan sjukhusvistelse, HF eller PAD 30,9 % vs. 32 % vs. 33,3 % Amlodipin vs. klorthalidon: RR 1,04 (95 % KI 0,99-1,09; P=0,12) Lisinopril vs. klorthalidon: RR 1,10 (95 % KI 1,05-1,16; P<0,001) ESRD 1,8 % vs. 2,1 % vs. 1,12 % (P=NS) Cancer 9,7 % vs. 10,0 % vs. 9,9 % (P=NS) GI-blödning 8,8 % vs. 8,0 % vs. 9.6 % (P=NS)

Att ytterligare resultat

Se tabell 5 på sidan 2990 för en fullständig lista över komponenterna i sekundära resultat.

HF 7,7 % vs. 10,2 % vs. 8,7 % Amlodipin vs. klorthalidon: RR 1,38 (95 % KI 1,24-1,52; P<0,001) Lisinopril vs. klorthalidon: RR 1,19 (95 % KI 1,07-1,31; P<0,001) Angina 12,1 % vs 12,6 % vs 13,6 % Amlodipin vs klorthalidon: RR 1,02 (95 % KI 0,94-1,10; P=0,67) Lisinopril vs. klorthalidon: RR 1,11 (95 % KI 1,03-1,20; P=0,01) Koronara revaskulariseringar 9,2 % vs 10,0 % vs 10,2 % Amlodipin vs klorthalidon: RR 1,09 (95 % KI 1,00-1,20; P=0,06) Lisinopril vs. klorthalidon: RR 1,10 (95 % KI 1,00-1,21; P=0,05)

Subgruppsanalys

Klorthalidon vs. amlodipin Resultaten var konsekventa för alla undergrupper av deltagare: ålder, kön, ras, diabetesstatus. Lisinopril vs. klorthalidon Resultaten var överensstämmande för följande undergrupper av deltagare: ålder, kön och diabetesstatus.

Biverkningar

Angioödem 0,1 % vs <0,1 % vs 0,4 % (P<0,001) Hypokalemi 8,5 % vs 1,9 % vs 0,8 % (P<0,001) Icke-diabetiker med fasteglukos ≥126mg/dl vid baslinjen 11,6 % vs 9,8 % vs 8,1 % (P<0,001) Icke-diabetiker med fasteglukos ≥126mg/dl 11,6 % vs 9,8 % vs 8,1 % (P<0,001).001)

Kritikpunkter

  • Ingen betablockerarm, vilket var vanligt förekommande som blodtryckssänkande vid den tiden
  • Den upptrappade behandlingsregimen kan ha introducerat dåligt tolererade blodtryckssänkande medel i vissa armar, vilket kan ha påverkat resultaten
  • En stor andel av deltagarna kan ha haft saltkänslig hypertoni, vilket kan ha lett till att fördelarna har gynnat diuretikaarmen

Finansiering

Stöds av National Heart, Lung, and Blood Institute med ytterligare finansiering från Pfizer. Läkemedel tillhandahållna av Pfizer (amlodipin, doxazosin), AstraZeneca (atenolol, lisinopril) och Bristol-Myers Squibb (pravastatin).

Fortlöpande läsning

  1. Ernst ME, et al. ”Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure”. Hypertension (2006)47;3:352-358.
  2. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. ”Mortalitet efter 10 1/2 år för hypertensiva deltagare i Multiple Risk Factor Intervention Trial”. Circulation 82.5 (1990): 1616-1628.
  3. Whelton PK et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertoni 2017. :.
  4. Yarows SA & Långsiktiga kardiovaskulära konsekvenser av diuretika vs kalciumkanalblockerare vs angiotensin-konverterande enzymhämmare. JAMA 2003. 289:2068-9; författarsvar 2069-70.
  5. Houghton JL & Long-term cardiovascular consequences of diuretics vs calcium channel blockers vs angiotensin-converting enzyme inhibitors. JAMA 2003. 289:2066; författarsvar 2069-70.

Lämna en kommentar