EU-GMP Guide Annex 16 ”Certification by a Qualified Person and Batch Release” (Certifiering av en kvalificerad person och frisläppande av tillverkningssatser) hade premiär den 15 april 2016. Bilagan krediterar certifiering av ett parti för frisläppande som den främsta uppgiften för den kvalificerade personen (QP). Före certifiering av ett parti och frisläppande måste QP personligen bekräfta att det operativa ansvaret har uppfyllts och att prövningsläkemedlet (IMP) kan användas i EU.
Annex 16 identifierar 21 ansvarsområden som måste utvärderas fullt ut av QP före frisläppande av läkemedelsprodukt.1 Som kliniska försörjningsansvariga måste vi ta det yttersta ansvaret för prestandan hos ett IMP under studiens användning. Reglerna tenderar att presenteras som riktlinjer och det är upp till läsaren att avgöra var han eller hon ska sätta ribban för efterlevnaden. Om du sätter ribban för högt riskerar du att förlänga tidsfristen för frisläppande av kvalitetsprodukt, och om du sätter den för lågt kommer du att påverka det slutliga frisläppandet av kvalitetsprodukt.
Några vanliga fallgropar som har identifierats:
- Aktuell ansökan om klinisk prövning (CTA) och IMP-dokumentationsnummer finns inte tillgängliga eller är inte korrekt korsrefererade
- Tillräckliga stabilitetsdata finns inte tillgängliga för att stödja den tilldelade hållbarhetstiden
- Auditer för alla tillverknings- och testanläggningar finns inte tillgängliga eller CAPA:s (planer för korrigerande och förebyggande åtgärder) är inte avslutade
Så var ska vi börja?
Uppför en QP-riskbedömning av din leveranskedja
Europa har marknadsspecifika kvalitetskrav som måste uppfyllas innan läkemedelsprodukten kan användas. I Europa måste alla läkemedelsprodukter certifieras för frisläppande i enlighet med kraven i EU:s goda tillverkningspraxis (GMP), av en QP. Hela leveranskedjan från början till slut måste dokumenteras i en karta över leveranskedjan (se diagram 1) och riskbedömas. Detta omfattar allt från aktiv farmaceutisk ingrediens (API) till färdig läkemedelsprodukt.
Användning av konsulter och tredje part
När du använder en konsult eller tredje part för vissa aspekter av din verksamhet för frisläppande av QP är det viktigt att konsulten är lämpligt utbildad i alla aspekter av den försörjningskedja som de har ombetts att spela en roll i. Att involvera en QP i processen är alltid till sponsorns fördel. Sponsorn bör också samla in konsulternas meritförteckningar som visar att de har en framstående erfarenhet inom det område som ska involveras.
En robust försörjningskedja kommer vanligtvis att innefatta flera QP:er som är engagerade i olika skeden av tillverkningsprocessen. När flera QP:er är involverade krävs ett avtal mellan QP:er. ”Varje fördelning av ansvar mellan QP:er i samband med överensstämmelse av ett parti måste definieras i ett dokument som alla parter formellt har kommit överens om. ”2
Du kan uppleva situationer där QP:er vägrar att ingå ett sådant avtal. Om detta inträffar är det viktigt att arbeta fram en överenskommelse mellan ditt företag och var och en av QP:erna så att andan i ”QP to QP”-avtalet bibehålls. Det är också viktigt att inkludera detta i alla kvalitetsavtal för att kringgå eventuella konsekvenser för QP:s frisläppande.
Förbered en sammanfattning av en QP-studie och en kartläggning av försörjningskedjan
I samband med utvärderingen av QP:er upptäckte Dynavax att varje QP har en preferens när det gäller organisationen och formatet för sammanfattningen av QP-studien, och kommer att tillhandahålla en föredragen mall som kan användas av klientföretagen. I QP:s studiesammanfattning är det viktigt att dokumentera bakgrundsinformation om den kliniska prövningen, inklusive en kopia av studieprotokollet. Dessutom måste en karta över försörjningskedjan (se Diagram Regulatory Expectations of Supply Chain) tillhandahållas.
Förstå regulatoriska förväntningar på din försörjningskedja
”Hela försörjningskedjan för aktiv substans och läkemedel fram till certifieringsstadiet dokumenteras och är tillgänglig för QP. Detta bör omfatta alla tillverkningsställen för utgångsmaterial, förpackningsmaterial för läkemedlet och alla andra material som bedöms vara kritiska genom riskbedömning av tillverkningsprocessen. ”4
Det är också obligatoriskt att tillhandahålla bakgrundsinformation om den prövningspliktiga läkemedelsprodukten som kräver QP-utfärdande. Du förväntas tillhandahålla detaljerade uppgifter om alla tillverkningsanläggningar, inklusive underleverantörer, som anses ha en potentiell inverkan på produktens kvalitet, säkerhet och effekt. Detta förtydligas genom att utföra en normal riskbedömning för leveranskedjan.
För läkemedelssubstansen (DS) förväntas du tillhandahålla information om tillverkning och testning. För läkemedelsprodukten omfattar förväntningarna: tillverkningsställe, godkända testställen för tredje part, produktsläpp, stabilitets- och hållbarhetstester, information om plats för klinisk förpackning, information om plats för märkning och naturligtvis information om förvaring.
Tillgänglighet till granskningsrapporter, granskningsdata och konfidentialitet
Särskild tonvikt läggs på godkännandet av granskningsrapporter i bilaga 16. För sponsorer som tillverkar tillsammans med tredjepartspartner kan detta vara en särskild utmaning, eftersom det är osannolikt att QP:s granskning av revisionsrapporter har utformats i era sekretessavtal med tredjepartspartner. Förvänta dig mothugg från tredjepartspartner och hitta en balans mellan kvalitetsansvarigas behov av granskning och tredjeparts oro.
Om du planerar att utföra studier i EU bör du framöver inkludera en klausul i ditt kvalitetsavtal som tillåter att din kvalitetsansvarige granskar granskningsrapporterna för studier som sträcker sig in i EU-länder och som är föremål för kvalitetsansvarigas godkännande. Använd också, när det är möjligt, en QP för revisioner från tredje part för att kringgå frågor om EU:s acceptans av revisionen.
”QP bör ha tillgång till all dokumentation som underlättar granskning av revisionsresultatet och fortsatt tillit till den utlagda verksamheten. ”3
Att revisionsdata till stöd för revisionen måste tillhandahållas för alla platser som är belägna utanför EU. Krav från EU:s behöriga myndighet:
- Leverantörens platsrevisioner måste ha utförts under de senaste tre åren
- Revisionerna utförs av en QP från EU
- Startmaterial överensstämmer med och leveranskedjan är säkrad, inklusive bedömningar av god tillverkningssed av tredje part
- Nödvändiga revisioner har utförts och revisionsrapporterna finns tillgängliga
- Framställning och provning överensstämmer med EU:s god tillverkningssed
- Framställnings- och provningsprocesser är validerade
- Förändringar har utvärderats och utredningar har slutförts
Som ett alternativ, ett uttalande från en kvalitetsansvarig inom EU som bekräftar att anläggningen arbetar enligt EU:s standarder för god tillverkningssed och datum för revisioner som stödjer uttalandet kan tillhandahållas.
QP Release
När du har lämnat den nämnda informationen till din QP kan produktrelease övervägas. I slutändan är frisläppandet av QP en process i två steg:
Steg 1: ”Qualified Person’s Declaration of Equivalence to EU GMP for IMP Manufactured in Third Countries (Article 13 (3) (b) of Directive 2001/20/EC)” (Den kvalificerade personens försäkran om likvärdighet med EU:s god tillverkningssed för produkter som tillverkas i tredje land). Deklarationen lämnas in tillsammans med sponsorns ansökan om tillstånd för tillverkning av läkemedel. I QP-deklarationen intygar QP att partiet överensstämmer med EU:s standarder för god tillverkningssed och EU:s CTA. Med detta godkännande frigörs partiet till studiens sponsor för användning i prövningen efter CTA-godkännande.
Steg 2: Sponsor/Regulatorisk frigivning kan ske när sponsorn har fått alla nödvändiga godkännanden från ett land och därmed frigör partiet för det landet. För länder utanför EU intygar QP endast överensstämmelse med GMP-standarderna, vilket gör det möjligt att ge QP-frisläppande till dessa länder redan innan CTA-ansökan har lämnats in. När QP har underrättats om att alla godkännanden är på plats kan läkemedlet skickas till anläggningar i EU och din studie kan börja rekrytera deltagare.
Lärdomar
- Börja förberedelserna för bilaga 16 nu
- Konsultera EU:s krav för kliniska prövningar tidigt
- Förstå alla aspekter av din försörjningskedja och dokumentera fullt ut
- Auditera hela din försörjningskedja för att se till att läkemedelssubstanser och läkemedelsprodukter är enhetliga
- Diskutera ditt företags behov med mer än en QP
- Samarbeta med den eller de valda QP:erna tidigt i processen för utfärdande av EU:s QP:er
- Har reserv-QP:er i händelse av oförutsedda nödsituationer
Sammanfattning
Bilaga 16 är fortfarande i sin linda och förväntningarna på QP:erna kommer att fortsätta att utvecklas. Bli inte förvånad om din QP:s förväntningar ändras under QP-utgivningsprocessen. Få därför allt skriftligt, uppdatera dina kvalitetsavtal för att inkludera aktiviteter för QP-utsläpp och framför allt ha tålamod och lämna gott om tid.
Robert Bronstein
Direktör för hantering av kliniska förnödenheter
Dynavax Technologies
- En fullständig lista över QP:s ansvarsområden återfinns i avsnitt 1.7 i EU:s riktlinjer för god tillverkningssed för humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel, bilaga 16: Certification by a Qualified Person and Batch Release http://www.gmp-compliance.org/guidemgr/files/V4_AN16_201510_EN.PDF
- QP to QP shared responsibilities Section 1.4.3 EU:s riktlinjer för god tillverkningssed för humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel, bilaga 16: Certifiering av en kvalificerad person och frisläppande av tillverkningssatser
- Att förlita sig på tredje part för revisioner avsnitt 2.2 IV, EU:s riktlinjer för god tillverkningssed för humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel, bilaga 16: Certifiering av en kvalificerad person och frisläppande av tillverkningssatser
- Leverantörskedjan avsnitt 1.7.2, EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 16: Certification by a Qualified Person and Batch Release