ALLHAT

Domanda clinica

In pazienti con ipertensione, qual è l’efficacia di un calcioantagonista, ACE inibitore o diuretico tiazidico nel ridurre l’incidenza di eventi CV?

Bottom Line

Nei pazienti con ipertensione, clortalidone, amlodipina e lisinopril hanno ottenuto risultati simili per quanto riguarda la CAD fatale e il MI non fatale.

Punti principali

L’ipertensione è un importante fattore di rischio per numerose condizioni, compresa la CAD. La scelta ottimale dell’antipertensivo per la prevenzione degli endpoint CAD non era chiara. Pubblicato nel 2002, l’Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) ha cercato di determinare quale dei quattro agenti antipertensivi eseguito meglio in termini di CAD fatale e non fatale MI. Lo studio ha arruolato 33.357 partecipanti di età ≥55 anni con ipertensione e almeno un fattore di rischio CAD. Il farmaco di studio è stato istituito e sono stati aggiunti altri agenti open-label per raggiungere gli obiettivi di BP. Il pragmatico ALLHAT ha rilevato che, rispetto all’amlodipina, il clortalidone ha avuto prestazioni simili nel ridurre l’incidenza complessiva di CAD, ma ha diminuito l’incidenza di HF. Rispetto al lisinopril, il clortalidone ha ridotto la CAD complessiva del 10%, l’ictus del 15%, l’HF del 19% e l’angina dell’11%. Il braccio della doxazosina è stato interrotto prematuramente a causa di un rischio significativamente aumentato di HF rispetto al clortalidone osservato durante un’analisi intermedia. Dopo ALLHAT, i tiazidi sono diventati ampiamente utilizzati come agenti di prima linea per l’ipertensione essenziale.

Mentre ALLHAT ha studiato il clortalidone, il tiazide correlato idroclorotiazide (HCTZ) è stato il diuretico più comunemente prescritto per l’ipertensione negli Stati Uniti. Questo ha in gran parte a che fare con cose come il costo del farmaco, la disponibilità, il profilo degli effetti collaterali, e il presupposto che i benefici del clortalidone rappresentano un effetto di classe tra i tiazidi. Tuttavia, ci sono poche prove dirette che l’HCTZ riduca specificamente l’incidenza di CVD tra gli individui ipertesi. Ci sono alcune prove che l’HCTZ ha un peggiore controllo della pressione nelle 24 ore rispetto al clortalidone. Inoltre, lo studio MRFIT (1990) ha modificato il suo protocollo per includere il clortalidone piuttosto che l’HCTZ a causa di una tendenza non significativa per risultati peggiori con l’HCTZ. Le linee guida ACC/AHA 2017 sull’ipertensione ora specificano che il clortalidone è il diuretico preferito.

Guidelines

2017 ACC AHA AAPA ABC ACPM AGS APHA ASH ASPC NMA PCNA Hypertension (2017, adattato)

• Nuove definizioni per i range di BP: BP normale è <120/<80, BP elevata è 120-129/<80, stadio 1 HTN è 130-139/80-89, e stadio 2 HTN è ≥140/≥90 mm Hg
• Utilizzare farmaci antipertensivi se precedente CVD clinica o punteggio di rischio ASCVD a 10 anni è ≥10% e BP è ≥130/≥80 mm Hg (COR I, LOE A per SBP e C-EO per DBP)
• Usare farmaci antipertensivi se nessun precedente CVD clinico e il punteggio di rischio ASCVD a 10 anni è <10% e la pressione è ≥140/≥90 mm Hg (COR I, LOE C-LD)
• Gli agenti di prima linea includono diuretici tiazidici (clortalidone preferito), CCB e ACE-inibitori o ARB (COR I, LOE A)
  • L’uso iniziale di due agenti di prima linea di classi diverse è raccomandato se lo stadio 2 HTN e la pressione media è >20/10 mm Hg sopra il target (COR I, LOE C-EO)
  • L’uso iniziale di un solo agente di prima linea è ragionevole se l’HTN allo stadio 1 e la pressione obiettivo <130/80 mm Hg (COR IIa, LOE C-EO)
• Raccomandazioni specifiche sulla popolazione:
  • Tra gli adulti neri senza CKD o HF, il trattamento iniziale dovrebbe essere con una tiazide o CCB (COR I, LOE B-R)
    • Gli adulti neri hanno probabilmente bisogno di ≥2 agenti per raggiungere una pressione <130/90 mm Hg (COR I, LOE C-LD)
  • Età ≥65
    • Abitazione in comunità – Trattare la SBP a <130 mm Hg (COR I, LOE A)
    • Elevato carico di comorbidità e limitata aspettativa di vita – Considerare le preferenze del paziente e usare un approccio basato sul team per decidere l’intensità della riduzione della BP e la scelta degli antipertensivi (COR IIa, LOE C-EO)
  • CAD stabile – Trattare fino all’obiettivo di pressione <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R per SBP e C-EO per DBP)
    • I farmaci preferiti sono beta-bloccanti comprovati, ACE-inibitori o ARB per motivi impellenti (precedente MI, angina stabile), con aggiunta di altri farmaci tra cui diidropiridina-CCB (specialmente per l’angina; COR I, LOE B-NR), diuretici tiazidici e/o antagonisti del recettore dei mineralocorticoidi secondo necessità (COR I, LE B-R per SBP e C-ED per DBP)
  • Ictus o TIA precedenti- Ricominciare o iniziare gli antipertensivi entro pochi giorni dall’evento indice (COR I, LOE A per ricominciare; COR I, LOE B-R per iniziare se BP >140/90); un obiettivo di BP <130/80 può essere ragionevole (COR IIb, LOE B-R)
    • Se nessuna storia di HTN e BP <140/90, l’utilità degli antipertensivi non è ben stabilita (COR IIb, LOE C-LD)
    • Se infarto lacunare, un obiettivo SBP <130 mm Hg può essere ragionevole (COR IIb, LOE B-R)
    • Gli agenti preferiti sono diuretici tiazidici, ACE-inibitore o ARB, o combinazione di tiazide+ACE-inibitore (COR I, LOE A)
  • CKD – Trattare fino all’obiettivo di pressione <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R per SBP e C-EO per DBP)
    • Se CKD stadio ≥III o stadio I o II con albuminuria ≥300 mg/giorno o ≥300 mg/g alb:creat, trattare con ACE-inibitore (COR IIa, LOE B-R) o ARB (COR IIb, LOE C-EO) è ragionevole per rallentare la progressione della malattia renale
    • Se trapianto di rene, è ragionevole mirare alla pressione <130/80 mm Hg (COR IIa, LOE B-NR per SBP e C-EO per DBP), con antagonista del calcio come scelta per migliorare il GFR e la sopravvivenza del rene (COR IIa, LOE B-R)
  • DM – Trattare fino all’obiettivo BP <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R per SBP e C-EO per DBP)
    • Qualsiasi farmaco di prima linea è efficace (COR I, LOE A), ma considerare ACE-inibitori e ARB se albuminuria (COR IIb, LOE B-NR)
  • PAD – Trattare analogamente ai pazienti con HTN e senza PAD (COR I, LOE B-NR)
  • Aumentato rischio di sviluppo di HF – Trattare a <130/80 (COR I, LOE B-R per SBP e C-EO per DBP)
  • HFrEF – Trattare con terapia medica mirata (es.g., beta-bloccanti provati, ACE-inibitori o ARB, ecc.) mirando alla pressione <130/80 mm Hg (COR I, LOE C-EO)
    • Non usare CCB non diidropiridinici (COR III, LOE B)
  • HFpEF e sovraccarico di volume – Utilizzare diuretici per controllare l’HTN (COR I, LOE C-EO)
    • Se HTN persistente e sovraccarico di volume gestito, usare ACE-inibitori o ARB e beta-bloccanti per raggiungere una SBP <130 mm Hg (COR I, LOE C-LD)

Design

• Studio multicentrico, in doppio cieco, a gruppi paralleli, randomizzato controllato
• N=42,418
  • Clortalidone (n=15.255)
  • Amlodipina (n=9.048)
  • Lisinopril (n=9.054)
  • Doxazosin (n=9.061)
• Setting: 623 centri negli Stati Uniti, Canada, Porto Rico e Isole Vergini Americane
• Iscrizione: 1994-1998
• Follow-up medio: 4,9 anni
• Analisi: Intention-to-treat

Popolazione

Criteri di esclusione

• Età ≥55 anni
• Stadio 1 o 2 HTN con ≥1 fattore di rischio CV aggiuntivo:
  • Precedente (>6 mesi) MI o ictus
  • LVH su ECG o eco
  • T2DM
  • Fumo di sigaretta corrente
  • HDL <35 mg/dL
  • Documentazione di altre malattie aterosclerotiche CVD

Criteri di esclusione

• Storia di HF sintomatica
• LVEF <35%

Caratteristiche di base

Derivate dal gruppo clortalidone. I gruppi erano simili tranne dove specificato.

Demografia:

• Età: 66,9 anni; 57,6% ≥65 anni
• Razza ed etnia:
  • Bianco, non ispanico: 47.2%
  • Nero, non ispanico: 31,9%
  • Bianco ispanico: 12,5%
  • Nero ispanico: 3,3%
  • Altro: 5,1%
• Donne: 47,0%
• Istruzione: 11,0 anni
• Precedenti antipertensivi: 90,2%

Dati medici:

• Pressione: 146/84 mmHg
• Fumatore: 21,9%
• CVD aterosclerotico: 51,8%
  • MI o CVA: 23,5%
  • Rivascolarizzazione coronarica: 13,0%
  • Altro CVD aterosclerotico: 23,6%
  • Depressione ST o TWI: 10,4%
• T2DM: 36,2%
• HDL <35 mg/dL: 11,8%
• LVH da EKG: 16,2%
• LVH da ecocardiogramma: 4,6%
• CAD: 26,0% (clortalidone) vs. 24,5% (amlodipina) vs. 25,3% (lisinopril), P=0,03
• BMI: 29,2 kg/m2
• Farmaci:
  • ASA: 35,6%
  • Donne in sostituzione di estrogeni: 17.8%

Interventi

• Assegnati a caso a clortalidone, amlodipina o lisinopril
• I partecipanti hanno continuato tutti i farmaci antipertensivi precedenti fino a quando hanno ricevuto il farmaco di studio randomizzato, a quel punto hanno smesso di prendere tutti i farmaci precedenti
• Obiettivo BP <140/90 mmHg raggiunto da:
  • Fase 1: titolazione del farmaco di studio assegnato
    • 12.Da 5 a 25 mg/d per il clortalidone
    • 2.5 a 10 mg/d per l’amlodipina
    • da 10 a 40 mg/d per il lisinopril
  • Fase 2: aggiunta di agenti in aperto (atenololo, clonidina o reserpina) o basse dosi di classi di farmaci in aperto della fase 1
    • da 25 a 100 mg/d di atenololo
    • 0.05 a 0,2 mg/d di reserpina
    • 0,1 a 0,3 mg BID di clonidina
  • Fase 3: aggiunta di 25 a 100 mg BID di idralazina

Outcomes

I confronti sono clortalidone vs amlodipina vs lisinopril. Doxazosin braccio terminato presto e non incluso nell’analisi.

Esiti primari

CAD fatale o MI non fatale a 6 anni 11.5% vs. 11.3% vs. 11.4% (P=NS)

Esiti secondari

Mortalità per tutte le cause 17.3% vs. 16,8% vs. 17,2% (P=NS) CAD combinato (composito di rivascolarizzazione coronarica o angina con ricovero) 19,9% vs. 19,9% vs. 20,8% (P=NS) Ictus 5,6% vs. 5,4% vs. 6,3% Amlodipina vs. chlorthalidone: RR 0,93 (95% CI 0,82-1,06; P=0,28) Lisinopril vs. clortalidone: RR 1,15 (95% CI 1,02-1,30; P=0,02) CAD, ictus, angina trattata senza ricovero, HF o PAD 30,9% vs. 32% vs. 33,3% Amlodipina vs. clortalidone: RR 1,04 (95% CI 0,99-1,09; P=0,12) Lisinopril vs. clortalidone: RR 1,10 (95% CI 1,05-1,16; P<0,001) ESRD 1,8% vs. 2,1% vs. 1,12% (P=NS) Cancro 9,7% vs. 10,0% vs. 9,9% (P=NS) Emorragia GI 8,8% vs. 8,0% vs. 9.6% (P=NS)

Esiti aggiuntivi

Vedere la Tabella 5 a pagina 2990 per un elenco completo dei componenti degli esiti secondari.

HF 7,7% vs. 10,2% vs. 8,7% Amlodipina vs. chlorthalidone: RR 1,38 (95% CI 1,24-1,52; P<0,001) Lisinopril vs. clortalidone: RR 1,19 (95% CI 1,07-1,31; P<0,001) Angina 12,1% vs. 12,6% vs. 13,6% Amlodipina vs. clortalidone: RR 1,02 (95% CI 0,94-1,10; P=0,67) Lisinopril vs. clortalidone: RR 1,11 (95% CI 1,03-1,20; P=0,01) Rivasioni coronariche 9,2% vs. 10,0% vs. 10,2% Amlodipina vs. clortalidone: RR 1,09 (95% CI 1,00-1,20; P=0,06) Lisinopril vs. clortalidone: RR 1.10 (95% CI 1.00-1.21; P=0.05)

Analisi del sottogruppo

Clortalidone vs. amlodipina I risultati sono stati coerenti per tutti i sottogruppi di partecipanti: età, sesso, razza, stato diabetico. Lisinopril vs. clortalidone I risultati sono stati coerenti per i seguenti sottogruppi di partecipanti: età, sesso e stato diabetico.

Eventi avversi

Angioedema 0,1% vs. <0,1% vs. 0,4% (P<0,001) Ipopotassiemia 8,5% vs. 1,9% vs. 0,8% (P<0,001) Non diabetici con glicemia a digiuno al basale ≥126mg/dl 11,6% vs. 9,8% vs. 8,1% (P<0.001)

Criticità

• Nessun braccio con beta-bloccanti, che all’epoca erano comunemente usati come antipertensivi
• Il regime di terapia step-up potrebbe aver introdotto in alcuni bracci antipertensivi mal tollerati, che può aver distorto i risultati
• Una gran parte dei partecipanti può aver avuto ipertensione sensibile al sale, che può aver influenzato il beneficio verso il braccio diuretico

Finanziamento

Sostenuto dal National Heart, Lung, and Blood Institute con ulteriori finanziamenti da Pfizer. Farmaci forniti da Pfizer (amlodipina, doxazosin), AstraZeneca (atenololo, lisinopril) e Bristol-Myers Squibb (pravastatina).

Altre letture

1. Ernst ME, et al. “Effetti antipertensivi comparativi di idroclorotiazide e clortalidone sulla pressione sanguigna ambulatorio e ufficio”. Hypertension (2006)47;3:352-358.
2. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. “Mortalità dopo 10 1/2 anni per i partecipanti ipertesi nel Multiple Risk Factor Intervention Trial”. Circolazione 82.5 (1990): 1616-1628.
3. Whelton PK et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Ipertensione 2017. :.
4. Yarows SA & Conseguenze cardiovascolari a lungo termine di diuretici vs calcio-antagonisti vs inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. JAMA 2003. 289:2068-9; risposta dell’autore 2069-70.
5. Houghton JL & Conseguenze cardiovascolari a lungo termine di diuretici vs calcio-antagonisti vs inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. JAMA 2003. 289:2066; risposta dell’autore 2069-70.