2.8 Klasse I-scavengerreceptor
CD163 er prototypen af klasse I-scavengerreceptoren for haptoglobin-hæmoglobinkomplekser (Hp-Hb). CD163 udtrykkes udelukkende på monocytter/makrofager eller hæmatopoietiske maligniteter med monocytisk/histiocytær differentiering (Nguyen et al., 2005). CD163-ekspression reguleres nøje af inflammatoriske reaktioner, hvor antiinflammatoriske signaler (f.eks. IL-10, glukokortikoid) inducerer CD163-ekspression, men proinflammatoriske signaler (f.eks. LPS, TNF-α, IFN-γ) undertrykker CD163-syntese (Buechler et al., 2000). Undersøgelser af CD163-regulering i flere tumormodeller tyder på, at det høje niveau af CD163 er et kendetegn ved makrofager, der gennemgår differentiering mod den “alternativt aktiverede” M2-fænotype (Edin et al, 2012; Fujimura, Kambayashi, Furudate, Furudate, Kakizaki, & Aiba, 2013; Gordon & Martinez, 2010; Komohara, Ohnishi, Kuratsu, & Takeya, 2008; Tiainen et al., 2014; van Dongen et al., 2010). CD163-involveret makrofagpolarisering kan være relateret til dens funktion som scavening af Hp-Hb-komplekser. Frigivelse af Hb i plasma er et fænomen, der forekommer under fysiologisk eller patologisk intravaskulær hæmolyse, f.eks. inflammation og blødning i tumoren. Den frie form af Hb i cirkulationen danner komplekser med plasmaglycoproteinet Hp, hvilket resulterer i en høj affinitetsinteraktion mellem CD163 og Hp-Hb-komplekser på en calciumafhængig måde (Madsen et al., 2004). Bindingen af komplekserne til CD163+ TAM’er stimulerer induktionen af stressresponsiv hæmo oxygenase-1 (HO-1), et hæm-detoxificeringsenzym, der også er involveret i makrofagpolarisering mod en M2-fænotype og vigtig for produktionen af antiinflammatorisk cytokin IL-10 (Naito, Takagi, & Higashimura, 2014; Sierra-Filardi, Vega, Sanchez-Mateos, Corbi, & Puig-Kroger, 2010; Weis, Weigert, von Knethen, & Brune, 2009). Således kan CD163-HO-1-IL-10-aksen være en vigtig bidragyder til dannelsen af immunosuppressiv TME.
CD68 og CD163 anvendes ofte til at identificere makrofager i vævssnit (Kong et al., 2013). Sammenlignet med CD68, der almindeligvis anvendes som en pan-makrofagemarkør (Holness & Simmons, 1993), betragtes CD163 som en specifik monocyt/makrofagemarkør for M2-makrofager (Ambarus et al., 2012; Lau et al., 2004; Qian & Pollard, 2010). Tilstedeværelsen af CD163+ makrofager blev foreslået at have en stærkere sammenhæng med mindre gunstige klinisk-patologiske træk end CD68+ makrofager (Medrek, Ponten, Jirstrom, & Leandersson, 2012). Talrige undersøgelser viser, at forhøjet CD163-ekspression korrelerer med avancerede kræftstadier, ugunstig prognose, tidlig fjernrecidiv og reduceret patientoverlevelse i forskellige kræfttyper, som omfatter melanom (Jensen et al., 2009), meningiom (Kanno et al, 2013), brystkræft (Mansfield, Heikkila, von Smitten, Vakkila, & Leidenius, 2012; Shabo, Stal, Olsson, Dore, & Svanvik, 2008; Tiainen et al., 2014), colorectal cancer (Edin et al., 2012; Shabo, Olsson, Elkarim, Sun, & Svanvik, 2014), oral squamous cell carcinoma (He, Bao, et al, 2014; Wang et al., 2014), ovariecancer (Reinartz et al., 2014), HCC (Kong et al., 2013), angiosarcoma (Fujimura et al., 2013), gliom (Komohara et al., 2008) og gastrointestinale stromale tumorer (van Dongen et al, 2010) og hæmatopoietiske maligniteter, såsom T-celle leukæmi/lymfom (Komohara et al., 2013), akut myeloid leukæmi (Garcia, Gardner, & Reichard, 2008) og klassisk Hodgkin lymfom (Klein et al., 2014; Koh, Park, Yoon, Suh, & Huh, 2014). En nylig undersøgelse viste, at tilbagefald af hoved- og halskræft efter kemoradioterapi også korrelerede med CD163+ makrofager i primær tumor og CD11b+ myeloide celler i recidiver (Balermpas et al, 2014).
Flere undersøgelser rapporterede, at selve tumorcellen i brystkræft, rektalcancer, blærekræft og meningiom udtrykker CD163, og at CD163-niveauerne er forbundet med metastatisk grad, tidligt recidiv og reduceret patientoverlevelse (Kanno et al., 2013; Maniecki et al., 2012; Shabo, Olsson, Sun, & Svanvik, 2009; Shabo et al., 2008). Det blev fundet, at IR-induceret CD163-ekspression på tumorceller gjorde disse celler mere resistente over for strålebehandling (Shabo et al., 2008). Der er blevet foreslået to mekanismer til at forklare, hvordan tumorceller udtrykker makrofagoverflademarkører såsom CD163, som omfatter heterotypisk cellefusion af kræftceller med TAM’er eller en generisk molekylær udveksling mellem disse celler via exosomformidlet overførsel (Shabo & Svanvik, 2011). CD163+ tumorceller foreslås også at udgøre en subpopulation af kræftceller, som er forbundet med EMT og øget metastatisk aktivitet induceret af TAM’er. Opregulering af granulocyt-koloni-stimulerende faktor (G-CSF) menes at være ansvarlig for undertrykt apoptose og øget proliferation i CD163+ tumorceller (Kanno et al, 2013).
CD163 blev for nylig identificeret som en receptor for TNF-lignende svag inducer af apoptose (TWEAK), et medlem af TNF-superfamilien, der er involveret i proinflammatoriske reaktioner, proangiogenese og vævsremodellering (Bover et al., 2007; Michaelson & Burkly, 2009; Moreno et al., 2009). I tumorceller resulterer binding af TWEAK til sin receptor FGF-inducible molecule 14 (Fn14) i stimulering af tumorcelleproliferation, migration og invasion samt NF-κB-signalering og genekspression, der fremmer tumorvækst, angiogenese og immunundertrykkelse (Cheng, Whitsett, Tran, & Winkles, 2014; Yin et al., 2014, 2013). På makrofager binder TWEAK selektivt til scavengerreceptorcystein-rigt domæne af CD163. CD163-medieret TWEAK-scavenging af makrofager bidrager til dens nedbrydning og sekventering i TME, hvilket kan forhindre TWEAK i at udøve sine tumorfremmende funktioner, hvilket tyder på en potentiel antitumorfordel af TWEAK-CD163-interaktion i makrofager (Bover et al., 2007).
CD163 findes ikke kun som en membranbunden form, men er også til stede som en opløselig form (sCD163) i plasma og andre vævsvæsker. Det blev vist, at ADAM17 kløver CD163 ektodomænet og derved nedregulerer overfladeekspressionen af CD163 (Etzerodt, Maniecki, Møller, Møller, & Moestrup, 2010; Etzerodt et al., 2014). Det er interessant, at sCD163 har evnerne til at hæmme T-celleproliferation (Hogger & Sorg, 2001) og til at fremme genkendelse og fagocytose af Staphylococcus aureus (Kneidl et al., 2012). Cirkulerende sCD163-niveau er blevet foreslået som en prognostisk biomarkør for kræftpatienter med dårligt udfald og kan afspejle øget aktivitet af CD163+ TAM’er (Andersen, Abildgaard, Maniecki, Møller, & Andersen, 2014; Jones et al., 2013; No, Moon, Kim, & Kim, 2013; Sugaya et al., 2012). Den rolle, som sCD163 spiller i kræft, er dårligt forstået. Det er muligt, at sCD163 også kan være involveret i TAM-polarisering ved at konkurrere om at binde til Hp-Hb-komplekser.