2.8 Receptor scavenger de clase I
CD163 es el receptor scavenger prototipo de clase I para los complejos de haptoglobina-hemoglobina (Hp-Hb). CD163 se expresa exclusivamente en monocitos/macrófagos o en neoplasias hematopoyéticas con diferenciación monocítica/histiocítica (Nguyen et al., 2005). La expresión de CD163 está estrechamente regulada por las respuestas inflamatorias, donde las señales antiinflamatorias (por ejemplo, IL-10, glucocorticoides) inducen la expresión de CD163, pero las señales proinflamatorias (por ejemplo, LPS, TNF-α, IFN-γ) suprimen la síntesis de CD163 (Buechler et al., 2000). Los estudios sobre la regulación de CD163 en múltiples modelos tumorales indican que el alto nivel de CD163 es una característica de los macrófagos en proceso de diferenciación hacia el fenotipo M2 «alternativamente activado» (Edin et al., 2012; Fujimura, Kambayashi, Furudate, Kakizaki, & Aiba, 2013; Gordon & Martínez, 2010; Komohara, Ohnishi, Kuratsu, & Takeya, 2008; Tiainen et al., 2014; van Dongen et al., 2010). La polarización de los macrófagos implicados en el CD163 puede estar relacionada con su función de eliminación de los complejos Hp-Hb. La liberación de Hb en el plasma es un fenómeno que se produce durante la hemólisis intravascular fisiológica o patológica, por ejemplo, la inflamación y la hemorragia en el tumor. La forma libre de Hb en la circulación forma complejos con la glicoproteína plasmática Hp, lo que da lugar a la interacción de alta afinidad de CD163 con los complejos Hp-Hb de forma dependiente del calcio (Madsen et al., 2004). La unión de los complejos a las TAMs CD163+ estimula la inducción de la hemo oxigenasa-1 (HO-1), una enzima de detoxificación del hemo que también participa en la polarización de los macrófagos hacia un fenotipo M2 y es importante para la producción de la citoquina antiinflamatoria IL-10 (Naito, Takagi, & Higashimura, 2014; Sierra-Filardi, Vega, Sánchez-Mateos, Corbi, & Puig-Kroger, 2010; Weis, Weigert, von Knethen, & Brune, 2009). Por lo tanto, el eje CD163-HO-1-IL-10 puede ser un importante contribuyente a la formación de la EMT inmunosupresora.
CD68 y CD163 se utilizan a menudo para identificar los macrófagos en secciones de tejido (Kong et al., 2013). En comparación con CD68 que se utiliza comúnmente como un marcador pan-macrófago (Holness & Simmons, 1993), CD163 se considera un marcador específico de monocitos/macrófagos para los macrófagos M2 (Ambarus et al., 2012; Lau et al., 2004; Qian & Pollard, 2010). Se sugirió que la presencia de macrófagos CD163+ tiene una mayor asociación con características clinicopatológicas menos favorables que los macrófagos CD68+ (Medrek, Ponten, Jirstrom, & Leandersson, 2012). Numerosos estudios demuestran que la expresión elevada de CD163 se correlaciona con estadios avanzados del cáncer, un pronóstico desfavorable, una recidiva a distancia temprana y una menor supervivencia de los pacientes en varios tipos de cáncer, que incluyen el melanoma (Jensen et al., 2009), el meningioma (Kanno et al., 2013), cáncer de mama (Mansfield, Heikkila, von Smitten, Vakkila, & Leidenius, 2012; Shabo, Stal, Olsson, Dore, & Svanvik, 2008; Tiainen et al., 2014), cáncer colorrectal (Edin et al., 2012; Shabo, Olsson, Elkarim, Sun, & Svanvik, 2014), carcinoma oral de células escamosas (He, Bao, et al., 2014; Wang et al., 2014), carcinoma de ovario (Reinartz et al., 2014), HCC (Kong et al., 2013), angiosarcoma (Fujimura et al., 2013), glioma (Komohara et al., 2008) y tumores del estroma gastrointestinal (van Dongen et al., 2010), y neoplasias hematopoyéticas, como la leucemia/linfoma de células T (Komohara et al., 2013), la leucemia mieloide aguda (García, Gardner, & Reichard, 2008) y el linfoma de Hodgkin clásico (Klein et al., 2014; Koh, Park, Yoon, Suh, & Huh, 2014). Un estudio reciente demostró que la recaída del cáncer de cabeza y cuello después de la quimiorradioterapia también se correlacionó con los macrófagos CD163+ en el tumor primario y las células mieloides CD11b+ en las recidivas (Balermpas et al, 2014).
Varios estudios informaron de que la propia célula tumoral en el cáncer de mama, el cáncer de recto, el cáncer de vejiga y el meningioma expresa CD163 y que los niveles de CD163 se asocian con el grado metastásico, la recurrencia temprana y la reducción de la supervivencia de los pacientes (Kanno et al., 2013; Maniecki et al., 2012; Shabo, Olsson, Sun, &Svanvik, 2009; Shabo et al., 2008). Se descubrió que la expresión de CD163 inducida por la IR en las células tumorales hacía que estas células fueran más resistentes a la radioterapia (Shabo et al., 2008). Se han propuesto dos mecanismos para explicar cómo las células tumorales expresan marcadores de superficie de los macrófagos, como el CD163, que incluyen la fusión celular heterotípica de las células cancerosas con los TAM o un intercambio molecular genérico entre esas células a través de la transferencia mediada por exosomas (Shabo & Svanvik, 2011). También se sugiere que las células tumorales CD163+ constituyen una subpoblación de células cancerosas, que están asociadas a la EMT y al aumento de la actividad metastásica inducida por los TAM. Se cree que la supresión de la apoptosis y el aumento de la proliferación en las células tumorales CD163+ se debe a la regulación del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) (Kanno et al, 2013).
CD163 se identificó recientemente como un receptor para el inductor débil de la apoptosis similar al TNF (TWEAK), un miembro de la superfamilia del TNF que está implicado en las respuestas proinflamatorias, la proangiogénesis y la remodelación de los tejidos (Bover et al., 2007; Michaelson & Burkly, 2009; Moreno et al., 2009). En las células tumorales, la unión de TWEAK a su receptor FGF-molécula inducible 14 (Fn14) da lugar a la estimulación de la proliferación, migración e invasión de las células tumorales, así como a la señalización NF-κB y a la expresión de genes que promueven el crecimiento tumoral, la angiogénesis y la supresión inmunitaria (Cheng, Whitsett, Tran, & Winkles, 2014; Yin et al., 2014, 2013). En los macrófagos, TWEAK se une selectivamente al dominio rico en cisteína del receptor scavenger CD163. La eliminación de TWEAK mediada por CD163 por parte de los macrófagos contribuye a su degradación y secuestro en la EMT, lo que puede impedir que TWEAK ejerza sus funciones promotoras de tumores, lo que sugiere un posible beneficio antitumoral de la interacción TWEAK-CD163 en los macrófagos (Bover et al., 2007).
CD163 no solo existe como forma unida a la membrana, sino que también está presente como forma soluble (sCD163) en el plasma y otros fluidos tisulares. Se ha demostrado que ADAM17 escinde el ectodominio de CD163, reduciendo así la expresión superficial de CD163 (Etzerodt, Maniecki, Moller, Moller, & Moestrup, 2010; Etzerodt et al., 2014). Curiosamente, sCD163 tiene la capacidad de inhibir la proliferación de células T (Hogger & Sorg, 2001) y de promover el reconocimiento y la fagocitosis de Staphylococcus aureus (Kneidl et al., 2012). Se ha sugerido que el nivel de sCD163 circulante es un biomarcador pronóstico para los pacientes con cáncer con mal resultado y puede reflejar una mayor actividad de los TAMs CD163+ (Andersen, Abildgaard, Maniecki, Moller, & Andersen, 2014; Jones et al., 2013; No, Moon, Kim, & Kim, 2013; Sugaya et al., 2012). El papel de sCD163 en el cáncer no se conoce bien. Es posible que sCD163 también esté implicado en la polarización del TAM al competir por la unión a los complejos Hp-Hb.