2.8 Receptor de catador classe I
CD163 é o protótipo de receptor de catador classe I para complexos de haptoglobina-hemoglobina (Hp-Hb). O CD163 é expresso exclusivamente em monócitos/macrófagos ou malignidades hematopoiéticas com diferenciação monocítica/histiocítica (Nguyen et al., 2005). A expressão do CD163 é fortemente regulada por respostas inflamatórias, onde sinais anti-inflamatórios (por exemplo, IL-10, glicocorticóide) induzem a expressão do CD163, mas sinais pró-inflamatórios (por exemplo, LPS, TNF-α, IFN-γ) suprimem a síntese do CD163 (Buechler et al., 2000). Estudos de regulação do CD163 em múltiplos modelos tumorais indicam que o alto nível de CD163 é uma característica dos macrófagos em diferenciação em direção ao fenótipo M2 “alternativamente ativado” (Edin et al., 2012; Fujimura, Kambayashi, Furudate, Kakizaki, & Aiba, 2013; Gordon & Martinez, 2010; Komohara, Ohnishi, Kuratsu, & Takeya, 2008; Tiainen et al., 2014; van Dongen et al., 2010). A polarização de macrófagos envolvida pelo CD163 pode estar relacionada com a sua função de procurar complexos de Hp-Hb. A liberação de Hb no plasma é um fenômeno ocorrido durante hemólise intravascular fisiológica ou patológica, por exemplo, inflamação e hemorragia no tumor. A forma livre da Hb na circulação forma complexos com glicoproteína Hp plasmática, o que resulta na interação de alta afinidade da CD163 com complexos Hp-Hb de forma dependente do cálcio (Madsen et al., 2004). A ligação dos complexos ao CD163+ TAMs estimula a indução de hemo-oxigenase-1 (HO-1), uma enzima de heme-detoxificação que também está envolvida na polarização de macrófagos para um fenótipo M2 e importante para a produção de citocinas anti-inflamatórias IL-10 (Naito, Takagi, & Higashimura, 2014; Sierra-Filardi, Vega, Sanchez-Mateos, Corbi, & Puig-Kroger, 2010; Weis, Weigert, von Knethen, & Brune, 2009). Assim, o eixo CD163-HO-1-IL-10 pode ser um importante contribuinte para a formação de TME imunossupressor.
CD68 e CD163 são frequentemente usados para identificar macrófagos em secções teciduais (Kong et al., 2013). Comparado ao CD68 que é comumente usado como marcador pan-macrófago (Holness & Simmons, 1993), CD163 é considerado como um marcador específico de monócitos/macrófagos para macrófagos M2 (Ambarus et al., 2012; Lau et al., 2004; Qian & Pollard, 2010). A presença de macrófagos CD163+ foi sugerida para ter uma associação mais forte com características clinicopatológicas menos favoráveis que os macrófagos CD68+ (Medrek, Ponten, Jirstrom, & Leandersson, 2012). Numerosos estudos demonstram que a expressão elevada do CD163 se correlaciona com estágios avançados do câncer, prognóstico desfavorável, recorrência precoce à distância e sobrevida reduzida dos pacientes em vários tipos de câncer, que incluem melanoma (Jensen et al., 2009), meningioma (Kanno et al, 2013), câncer de mama (Mansfield, Heikkila, von Smitten, Vakkila, & Leidenius, 2012; Shabo, Stal, Olsson, Dore, & Svanvik, 2008; Tiainen et al., 2014), câncer colorretal (Edin et al., 2012; Shabo, Olsson, Elkarim, Sun, & Svanvik, 2014), carcinoma espinocelular oral (He, Bao, et al, 2014; Wang et al., 2014), carcinoma ovariano (Reinartz et al., 2014), HCC (Kong et al., 2013), angiossarcoma (Fujimura et al., 2013), glioma (Komohara et al., 2008), e tumores estromais gastrointestinais (van Dongen et al., 2010), e malignidades hematopoiéticas, tais como leucemia/linfoma de células T (Komohara et al., 2013), leucemia mielóide aguda (Garcia, Gardner, & Reichard, 2008), e linfoma Hodgkin clássico (Klein et al., 2014; Koh, Park, Yoon, Suh, & Huh, 2014). Um estudo recente mostrou que recidivas de câncer de cabeça e pescoço após quimioradioterapia também se correlacionaram com macrófagos CD163+ no tumor primário e células mielóides CD11b+ em recidivas (Balermpas et al, 2014).
Estudos siderais relataram que a própria célula tumoral no câncer de mama, câncer retal, câncer de bexiga e meningioma expressa CD163 e que os níveis de CD163 estão associados com grau metastático, recidiva precoce e sobrevida reduzida do paciente (Kanno et al., 2013; Maniecki et al., 2012; Shabo, Olsson, Sun, & Svanvik, 2009; Shabo et al., 2008). Verificou-se que a expressão de CD163 induzida por IR nas células tumorais tornou estas células mais resistentes à radioterapia (Shabo et al., 2008). Dois mecanismos foram propostos para explicar como as células tumorais expressam marcadores de superfície de macrófagos como o CD163, que incluem a fusão heterotípica de células cancerosas com TAMs ou uma troca molecular genérica entre essas células através de transferência exosome-mediada (Shabo & Svanvik, 2011). As células tumorais CD163+ também são sugeridas para constituir uma subpopulação de células cancerígenas, que estão associadas ao EMT e ao aumento da atividade metastática induzida pelos TAMs. Acredita-se que a upregulação do fator estimulante da colônia de granulócitos (G-CSF) seja responsável pela supressão da apoptose e aumento da proliferação de células tumorais CD163+ (Kanno et al., 2013).
CD163 foi recentemente identificado como um receptor para indutor fraco de apoptose do tipo TNF (TWEAK), um membro da superfamília TNF que está envolvido em respostas pró-inflamatórias, proangiogênese e remodelação tecidual (Bover et al., 2007; Michaelson & Burkly, 2009; Moreno et al., 2009). Nas células tumorais, a ligação do TWEAK ao seu receptor FGF – molécula induzível 14 (Fn14) resulta na estimulação da proliferação, migração e invasão das células tumorais, assim como a sinalização NF-κB e expressão gênica que promove o crescimento tumoral, a angiogênese e a supressão imunológica (Cheng, Whitsett, Tran, & Winkles, 2014; Yin et al., 2014, 2013). Em macrófagos, TWEAK liga-se seletivamente ao domínio rico em cisteína do receptor do CD163. O TWEAK mediado pelo TWEAK scavenging por macrófagos contribui para sua degradação e seqüestro em TME, o que pode impedir o TWEAK de exercer suas funções promotoras do tumor, o que sugere um potencial benefício antitumoral da interação do TWEAK-CD163 em macrófagos (Bover et al., 2007).
CD163 não só existe como uma forma ligada à membrana, mas também está presente como uma forma solúvel (sCD163) no plasma e outros fluidos teciduais. O ADAM17 foi mostrado para clivar o CD163 ectodomain, diminuindo assim a expressão superficial do CD163 (Etzerodt, Maniecki, Moller, Moller, & Moestrup, 2010; Etzerodt et al., 2014). Intrigantemente, o sCD163 tem a capacidade de inibir a proliferação de células T (Hogger & Sorg, 2001) e promover o reconhecimento e a fagocitose de Staphylococcus aureus (Kneidl et al., 2012). O nível de sCD163 circulatório tem sido sugerido para ser um biomarcador de prognóstico para pacientes com câncer com mau resultado e pode refletir o aumento da atividade de CD163+ TAMs (Andersen, Abildgaard, Maniecki, Moller, & Andersen, 2014; Jones et al., 2013; No, Moon, Kim, & Kim, 2013; Sugaya et al., 2012). O papel do sCD163 no câncer é mal compreendido. É possível que o sCD163 também possa estar envolvido na polarização do TAM ao competir pela ligação a complexos Hp-Hb.