2.8 Klasse I Scavenger Receptor
CD163 is de prototype klasse I scavenger receptor voor haptoglobine-hemoglobine (Hp-Hb) complexen. CD163 komt uitsluitend tot expressie op monocyten/macrofagen of hematopoietische maligniteiten met monocytische/histiocytische differentiatie (Nguyen et al., 2005). De expressie van CD163 wordt strak gereguleerd door ontstekingsreacties, waarbij anti-inflammatoire signalen (bijv. IL-10, glucocorticoïde) de expressie van CD163 induceren, maar pro-inflammatoire signalen (bijv. LPS, TNF-α, IFN-γ) de CD163-synthese onderdrukken (Buechler et al., 2000). Onderzoek naar de regulatie van CD163 in meerdere tumormodellen wijst uit dat het hoge niveau van CD163 een kenmerk is van macrofagen die differentiatie ondergaan in de richting van het “alternatief geactiveerde” M2- fenotype (Edin et al, 2012; Fujimura, Kambayashi, Furudate, Kakizaki, & Aiba, 2013; Gordon & Martinez, 2010; Komohara, Ohnishi, Kuratsu, & Takeya, 2008; Tiainen et al., 2014; van Dongen et al., 2010). CD163-geïnvolveerde macrofaag polarisatie kan gerelateerd zijn aan zijn functie van het wegvangen van Hp-Hb complexen. Het vrijkomen van Hb in plasma is een fenomeen dat optreedt tijdens fysiologische of pathologische intravasculaire hemolyse, bijvoorbeeld bij ontstekingen en bloedingen in de tumor. Vrije vorm van Hb in de circulatie vormt complexen met plasma glycoproteïne Hp, wat resulteert in de hoge affiniteit interactie van CD163 met Hp-Hb complexen op een calcium-afhankelijke manier (Madsen et al., 2004). De binding van de complexen aan CD163+ TAMs stimuleert de inductie van stress-responsief hemo oxygenase-1 (HO-1), een heem-detoxificatie-enzym dat ook betrokken is bij macrofaag polarisatie naar een M2 fenotype en belangrijk is voor de productie van het anti-inflammatoire cytokine IL-10 (Naito, Takagi, & Higashimura, 2014; Sierra-Filardi, Vega, Sanchez-Mateos, Corbi, & Puig-Kroger, 2010; Weis, Weigert, von Knethen, & Brune, 2009). Aldus kan de CD163-HO-1-IL-10-as een belangrijke bijdrage leveren aan de vorming van immunosuppressieve TME.
CD68 en CD163 worden vaak gebruikt om macrofagen in weefselsecties te identificeren (Kong et al., 2013). In vergelijking met CD68 dat gewoonlijk wordt gebruikt als een pan-macrofaag marker (Holness & Simmons, 1993), wordt CD163 beschouwd als een specifieke monocyt/macrofaag marker voor M2 macrofagen (Ambarus et al., 2012; Lau et al., 2004; Qian & Pollard, 2010). De aanwezigheid van CD163+ macrofagen zou een sterkere associatie hebben met minder gunstige klinisch-pathologische kenmerken dan CD68+ macrofagen (Medrek, Ponten, Jirstrom, & Leandersson, 2012). Talrijke studies tonen aan dat verhoogde CD163-expressie correleert met gevorderde kankerstadia, ongunstige prognose, vroegtijdig afstandsrecidief, en verminderde overleving van patiënten in verschillende soorten kanker, waaronder melanoom (Jensen et al., 2009), meningeoom (Kanno et al., 2013), borstkanker (Mansfield, Heikkila, von Smitten, Vakkila, & Leidenius, 2012; Shabo, Stal, Olsson, Dore, & Svanvik, 2008; Tiainen et al., 2014), colorectale kanker (Edin et al., 2012; Shabo, Olsson, Elkarim, Sun, & Svanvik, 2014), oraal plaveiselcelcarcinoom (He, Bao, et al., 2014; Wang et al., 2014), ovariumcarcinoom (Reinartz et al., 2014), HCC (Kong et al., 2013), angiosarcoom (Fujimura et al., 2013), glioom (Komohara et al., 2008), en gastro-intestinale stromale tumoren (van Dongen et al., 2010), en hematopoietische maligniteiten, zoals T-cel leukemie/lymfoom (Komohara et al., 2013), acute myeloïde leukemie (Garcia, Gardner, & Reichard, 2008), en klassiek Hodgkin-lymfoom (Klein et al., 2014; Koh, Park, Yoon, Suh, & Huh, 2014). Een recente studie toonde aan dat recidief van hoofd-halskanker na chemoradiotherapie ook correleerde met CD163+ macrofagen in primaire tumor en CD11b+ myeloïde cellen in recidieven (Balermpas et al, 2014).
Verschillende studies rapporteerden dat de tumorcel zelf in borstkanker, rectumkanker, blaaskanker, en meningeoom CD163 tot expressie brengt en dat de CD163-niveaus geassocieerd zijn met metastatische graad, vroeg recidief, en verminderde overleving van de patiënt (Kanno et al., 2013; Maniecki et al., 2012; Shabo, Olsson, Sun, & Svanvik, 2009; Shabo et al., 2008). Gebleken is dat door IR geïnduceerde CD163-expressie op tumorcellen deze cellen resistenter maakte tegen radiotherapie (Shabo et al., 2008). Twee mechanismen zijn voorgesteld om te verklaren hoe tumorcellen macrofaag oppervlaktemarkers zoals CD163 tot expressie brengen, waaronder de heterotypische celfusie van kankercellen met TAMs of een generieke moleculaire uitwisseling tussen die cellen via exosoom-gemedieerde overdracht (Shabo & Svanvik, 2011). CD163+ tumorcellen zouden ook een subpopulatie van kankercellen vormen, die geassocieerd zijn met EMT en verhoogde metastatische activiteit geïnduceerd door TAMs. Upregulatie van granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) zou verantwoordelijk zijn voor onderdrukte apoptose en verhoogde proliferatie in CD163+ tumorcellen (Kanno et al, 2013).
CD163 werd onlangs geïdentificeerd als een receptor voor TNF-like weak inducer of apoptosis (TWEAK), een lid van de TNF-superfamilie dat betrokken is bij proinflammatoire reacties, proangiogenese en weefselremodellering (Bover et al., 2007; Michaelson & Burkly, 2009; Moreno et al., 2009). In tumorcellen resulteert binding van TWEAK aan zijn receptor FGF-induceerbaar molecuul 14 (Fn14) in stimulatie van tumorcelproliferatie, -migratie en -invasie, evenals NF-κB-signalering en genexpressie die tumorgroei, angiogenese en immuunsuppressie bevordert (Cheng, Whitsett, Tran, & Winkles, 2014; Yin et al., 2014, 2013). Op macrofagen bindt TWEAK zich selectief aan het cysteïnerijke domein van de scavengerreceptor CD163. CD163-gemedieerde TWEAK scavenging door macrofagen draagt bij aan de degradatie en sequestratie in TME, wat kan voorkomen dat TWEAK zijn tumorbevorderende functies uitoefent, wat een potentieel antitumorvoordeel van TWEAK-CD163-interactie in macrofagen suggereert (Bover et al., 2007).
CD163 bestaat niet alleen als een membraangebonden vorm, maar is ook aanwezig als een oplosbare vorm (sCD163) in plasma en andere weefselvloeistoffen. Het is aangetoond dat ADAM17 het ectodomein van CD163 klieft, waardoor de expressie van CD163 aan het oppervlak wordt gedownreguleerd (Etzerodt, Maniecki, Moller, & Moestrup, 2010; Etzerodt et al., 2014). Intrigerend is dat sCD163 de capaciteiten heeft om T-celproliferatie te remmen (Hogger & Sorg, 2001) en om herkenning en fagocytose van Staphylococcus aureus te bevorderen (Kneidl et al., 2012). Circulerend sCD163 niveau is gesuggereerd een prognostische biomarker te zijn voor kankerpatiënten met een slechte uitkomst en kan een verhoogde activiteit van CD163+ TAMs weerspiegelen (Andersen, Abildgaard, Maniecki, Moller, & Andersen, 2014; Jones et al., 2013; No, Moon, Kim, & Kim, 2013; Sugaya et al., 2012). De rol van sCD163 bij kanker is slecht begrepen. Het is mogelijk dat sCD163 ook betrokken is bij TAM-polarisatie door te concurreren voor binding aan Hp-Hb complexen.