Forskningsinteresser
Kønsudvikling er den proces, der bestemmer, om et embryon bliver til en han eller en hun. Kønsbestemmelse og den deraf følgende kønsdifferentiering er grundlæggende aspekter af den normale udvikling, og de præger i høj grad anatomien, fysiologien og adfærden hos næsten alle dyrearter. Desuden er forstyrrelser i den seksuelle differentiering (DSD’er) blandt de mest almindelige medfødte syndromer og har ofte alvorlige medicinske og sociale konsekvenser. Forskningen i Zarkower-laboratoriet har til formål at afdække de molekylære og genetiske mekanismer, der ligger til grund for den seksuelle udvikling. For at nå dette mål studerer vi seksuel udvikling i musen, hvor der er mulighed for effektive genetiske, genomiske og molekylære metoder, og hvor meget af biologien ligner den menneskelige. Vores arbejde fokuserer i høj grad på en familie af gener, som vi har opdaget, og som er bredt bevaret i den seksuelle udvikling. Et af disse gener, DMRT1, er kortlagt til en kort region på menneskets kromosom 9, som er nødvendig for udvikling af hanner. Vi lavede en mus “knockout” af Dmrt1 og fandt ud af, at den forårsager testikeldefekter, der ligner dem hos mennesker med deletioner af kromosom 9. Meget tyder på, at Dmrt1 og dets nære homologer er involveret i kønsbestemmelse hos hvirveldyr, fugle, krybdyr, fisk og padder. For nylig fandt vi ud af, at den seksuelle identifikation af celler i gonaden skal opretholdes aktivt, selv hos voksne, og at en forstyrrelse af denne vedligeholdelse kan få celler til at “skifte” køn gennem en proces med omprogrammering af celleskæbne eller transdifferentiering. For bedre at forstå, hvordan gonadernes celleskæbner kontrolleres, bruger vi genomiske metoder, herunder ChIP-seq, Hi-ChIP og ekspressionsprofilering, kombineret med betinget genmålretning og strukturbiologi. Dette arbejde er i gang, men har allerede givet vigtig indsigt i vedligeholdelse og omprogrammering af celleskæbne, testikelkræft i kønsceller, regulering af meiose og stamceller i kønsceller.
Udvalgte publikationer: PubMed Search
Weinberg P, Berkseth M, Zarkower D, Hobert O. (2018) Sexually Dimorphic unc-6/Netrin Expression Controls Sex-Specific Maintenance of Synaptic Connectivity. Current Biology 28:623-629
Nakagawa T, Zhang T*, Kushi R, Nakano S, Endo T, Nakagawa M, Yanagihara N, Zarkower D., Nakayama K. (2017) Regulation of mitosis-meiosis transition by the ubiquitin ligase β-TrCP in male germ cells. Development 144(22):4137-4147.
Zhang T, Oatley J, Bardwell VJ og Zarkower D. (2016) DMRT1 er påkrævet for vedligeholdelse og genopfyldning af stamceller fra muses spermatogoniale stamceller. PLoS Genet. 12(9):e1006293.
Murphy, M.W., Lee, J.K., Rojo, S., Gearhart, M.D., Kurahashi, K., Banerjee, S., Loeuille, G.-A., Bashamboo, A., McElreavey, K., Zarkower, D., Aihara, H., og Bardwell, V.J. (2015) En gammel protein-DNA-interaktion, der ligger til grund for metazoers kønsbestemmelse. Nature Structural and Molecular Biology 22:442-451.
Gamble, T., Coryell, J., Ezaz, T., Lynch, J., Scantlebury, D.P., og Zarkower, D. (2015) Restriction site-associated DNA sequencing (RAD-seq) afslører et ekstraordinært antal overgange blandt gecko kønsbestemmende systemer. Molecular Biology of Evolution, 32:1296-1309.
Lindeman, R.E., Gearhart, M.D., Minkina, A., Bardwell, V.J., og Zarkower, D. (2015) Sexual cell fate reprogramming in the ovary by DMRT1. Current Biology 16:764-771.
Zhang, T., Murphy, M.W., Gearhart., M.D., Bardwell, V.J., og Zarkower, D. (2014) Pattedyrs Doublesex-homolog DMRT6 koordinerer overgangen mellem mitotiske og meiotiske udviklingsprogrammer under spermatogenese. Development 141:3662-3671.
Minkina A, Matson CK, Lindeman RE, Ghyselinck NB, Bardwell VJ, Zarkower D. DMRT1 beskytter mandlige gonadalceller mod retinoid-afhængig seksuel transdifferentiering. Developmental Cell. 2014 Jun 9;29(5):511-20.
Matson CK, Murphy MW, Sarver AL, Griswold MD, Bardwell VJ, Zarkower D. DMRT1 forhindrer kvindelig omprogrammering i den postnatale pattedyrs testikel. Nature. 2011 Jul 20;476(7358):101-4.
Raymond, C.S., C. Shamu, M.M. Shen, K. Seifert, B. Hirsch, J.Hodgkin, og D. Zarkower (1998). Bevis for evolutionær bevarelse af kønsbestemmende gener. Nature 391:691-695.
Opdateret: 09/24/2019