Research Interests
Rozwój płciowy jest procesem, który określa, czy embrion stanie się mężczyzną czy kobietą. Determinacja płci i wynikające z niej zróżnicowanie płciowe są podstawowymi aspektami normalnego rozwoju i głęboko kształtują anatomię, fizjologię i zachowanie prawie wszystkich gatunków zwierząt. Co więcej, zaburzenia różnicowania płciowego (DSD) są jednymi z najczęstszych zespołów wrodzonych i często mają poważne konsekwencje medyczne i społeczne. Badania prowadzone w laboratorium Zarkowera mają na celu odkrycie molekularnych i genetycznych mechanizmów, które leżą u podstaw rozwoju płciowego. Aby osiągnąć ten cel, badamy rozwój płciowy u myszy, gdzie możliwe jest zastosowanie zaawansowanych metod genetycznych, genomicznych i molekularnych, a biologia jest podobna do ludzkiej. Nasza praca koncentruje się głównie na rodzinie odkrytych przez nas genów, które są szeroko zakonserwowane w rozwoju płciowym. Jeden z nich, DMRT1, jest przypisany do krótkiego regionu ludzkiego chromosomu 9, który jest wymagany dla rozwoju płci męskiej. Stworzyliśmy mysi „knockout” Dmrt1 i odkryliśmy, że powoduje on defekty jąder podobne do tych występujących u ludzi z delecją chromosomu 9. Wiele dowodów wskazuje na udział Dmrt1 i jej bliskich homologów w determinacji płci u kręgowców, ptaków, gadów, ryb i płazów. Ostatnio odkryli¶my, że identyfikacja płciowa komórek w gonadzie musi być aktywnie utrzymywana nawet u dorosłych i że zakłócenie tego procesu może spowodować „zmianę” płci komórek poprzez proces przeprogramowania losów komórkowych lub transdyferencjacji. Aby lepiej zrozumieć, w jaki sposób kontrolowane są losy komórek gonadalnych, wykorzystujemy metody genomiczne, w tym ChIP-seq, Hi-ChIP i profilowanie ekspresji, w połączeniu z warunkowym ukierunkowaniem genów i biologią strukturalną. Ta praca jest w toku, ale już przyniosła ważne spostrzeżenia na temat utrzymania losów komórek i przeprogramowania, raka jądra komórek płciowych, regulacji mejozy i komórek macierzystych linii zarodkowej.
Wybrane publikacje: PubMed Search
Weinberg P, Berkseth M, Zarkower D, Hobert O. (2018) Sexually Dimorphic unc-6/Netrin Expression Controls Sex-Specific Maintenance of Synaptic Connectivity. Current Biology 28:623-629
Nakagawa T, Zhang T*, Kushi R, Nakano S, Endo T, Nakagawa M, Yanagihara N, Zarkower D., Nakayama K. (2017) Regulation of mitosis-meiosis transition by the ubiquitin ligase β-TrCP in male germ cells. Development 144(22):4137-4147.
Zhang T, Oatley J, Bardwell VJ, and Zarkower D. (2016) DMRT1 Is Required for Mouse Spermatogonial Stem Cell Maintenance and Replenishment. PLoS Genet. 12(9):e1006293.
Murphy, M.W., Lee, J.K., Rojo, S., Gearhart, M.D., Kurahashi, K., Banerjee, S., Loeuille, G.-A., Bashamboo, A., McElreavey, K., Zarkower, D., Aihara, H., and Bardwell, V.J. (2015) An ancient protein-DNA interaction underlying metazoan sex determination. Nature Structural and Molecular Biology 22:442-451.
Gamble, T., Coryell, J., Ezaz, T., Lynch, J., Scantlebury, D.P., and Zarkower, D. (2015) Restriction site-associated DNA sequencing (RAD-seq) reveals an extraordinary number of transitions among gecko sex-determining systems. Molecular Biology of Evolution, 32:1296-1309.
Lindeman, R.E., Gearhart, M.D., Minkina, A., Bardwell, V.J., and Zarkower, D. (2015) Sexual cell fate reprogramming in the ovary by DMRT1. Current Biology 16:764-771.
Zhang, T., Murphy, M.W., Gearhart, M.D., Bardwell, V.J., and Zarkower, D. (2014) The mammalian Doublesex homolog DMRT6 coordinates the transition between mitotic and meiotic developmental programs during spermatogenesis. Development 141:3662-3671.
Minkina A, Matson CK, Lindeman RE, Ghyselinck NB, Bardwell VJ, Zarkower D. DMRT1 protects male gonadal cells from retinoid-dependent sexual transdifferentiation. Developmental Cell. 2014 Jun 9;29(5):511-20.
Matson CK, Murphy MW, Sarver AL, Griswold MD, Bardwell VJ, Zarkower D. DMRT1 prevents female reprogramming in the postnatal mammalian testis. Nature. 2011 Jul 20;476(7358):101-4.
Raymond, C.S., C. Shamu, M.M. Shen, K. Seifert, B. Hirsch, J.Hodgkin, and D. Zarkower (1998). Evidence for evolutionary conservation of sex-determining genes. Nature 391:691-695.
Updated: 09/24/2019