Onderzoeksinteresses
Seksuele ontwikkeling is het proces dat bepaalt of een embryo mannelijk of vrouwelijk zal worden. Geslachtsbepaling en de daaruit resulterende seksuele differentiatie zijn fundamentele aspecten van de normale ontwikkeling, en zij bepalen diepgaand de anatomie, de fysiologie, en het gedrag van bijna alle diersoorten. Bovendien behoren stoornissen in de seksuele differentiatie (DSDs) tot de meest voorkomende aangeboren syndromen en hebben ze vaak ernstige medische en sociale gevolgen. Het onderzoek in het Zarkower laboratorium is gericht op het blootleggen van de moleculaire en genetische mechanismen die aan de basis liggen van seksuele ontwikkeling. Om dit doel te bereiken bestuderen we de seksuele ontwikkeling in de muis, waar krachtige genetische, genomische en moleculaire benaderingen mogelijk zijn en veel van de biologie vergelijkbaar is met die van de mens. Ons werk concentreert zich grotendeels op een familie van genen die we ontdekten en die op grote schaal geconserveerd zijn in de seksuele ontwikkeling. Een van deze genen, DMRT1, bevindt zich op een korte regio van het menselijke chromosoom 9 die vereist is voor de mannelijke ontwikkeling. Wij maakten een muis “knock-out” van Dmrt1 en ontdekten dat het testisdefecten veroorzaakt die vergelijkbaar zijn met die van mensen met deleties van chromosoom 9. Er is veel bewijs dat Dmrt1 en zijn naaste homologen betrokken zijn bij de geslachtsbepaling van vertebraten, bij vogels, reptielen, vissen en amfibieën. Onlangs hebben we ontdekt dat de seksuele identiteit van cellen in de gonade actief moet worden gehandhaafd, zelfs bij volwassenen, en dat verstoring van dit onderhoud kan leiden tot cellen te “switchen” van geslacht door middel van een proces van cel lot herprogrammering, of transdifferentiatie. Om beter te begrijpen hoe de gonadale celtypes worden gecontroleerd, gebruiken we genomische benaderingen zoals ChIP-seq, Hi-ChIP en expressieprofilering, in combinatie met conditionele gen targeting en structurele biologie. Dit werk is nog gaande, maar heeft al belangrijke inzichten opgeleverd in het behoud van het cel lot en herprogrammering, testiculaire kiemcel kanker, regulering van meiose, en kiemlijn stamcellen.
Geselecteerde publicaties: PubMed Search
Weinberg P, Berkseth M, Zarkower D, Hobert O. (2018) Sexually Dimorphic unc-6/Netrin Expression Controls Sex-Specific Maintenance of Synaptic Connectivity. Current Biology 28:623-629
Nakagawa T, Zhang T*, Kushi R, Nakano S, Endo T, Nakagawa M, Yanagihara N, Zarkower D., Nakayama K. (2017) Regulation of mitosis-meiosis transition by the ubiquitin ligase β-TrCP in male germ cells. Development 144(22):4137-4147.
Zhang T, Oatley J, Bardwell VJ, and Zarkower D. (2016) DMRT1 Is Required for Mouse Spermatogonial Stem Cell Maintenance and Replenishment. PLoS Genet. 12(9):e1006293.
Murphy, M.W., Lee, J.K., Rojo, S., Gearhart, M.D., Kurahashi, K., Banerjee, S., Loeuille, G.-A., Bashamboo, A., McElreavey, K., Zarkower, D., Aihara, H., and Bardwell, V.J. (2015) An ancient protein-DNA interaction underlying metazoan sex determination. Nature Structural and Molecular Biology 22:442-451.
Gamble, T., Coryell, J., Ezaz, T., Lynch, J., Scantlebury, D.P., and Zarkower, D. (2015) Restriction site-associated DNA sequencing (RAD-seq) reveals an extraordinary number of transitions among gecko sex-determining systems. Molecular Biology of Evolution, 32:1296-1309.
Lindeman, R.E., Gearhart, M.D., Minkina, A., Bardwell, V.J., and Zarkower, D. (2015) Sexual cell fate reprogramming in de eierstok door DMRT1. Current Biology 16:764-771.
Zhang, T., Murphy, M.W., Gearhart., M.D., Bardwell, V.J., and Zarkower, D. (2014) The mammalian Doublesex homolog DMRT6 coordinates the transition between mitotic and meiotic developmental programs during spermatogenesis. Development 141:3662-3671.
Minkina A, Matson CK, Lindeman RE, Ghyselinck NB, Bardwell VJ, Zarkower D. DMRT1 beschermt mannelijke gonadale cellen tegen retinoïde-afhankelijke seksuele transdifferentiatie. Developmental Cell. 2014 Jun 9;29(5):511-20.
Matson CK, Murphy MW, Sarver AL, Griswold MD, Bardwell VJ, Zarkower D. DMRT1 voorkomt vrouwelijke herprogrammering in de postnatale zoogdiertestis. Nature. 2011 Jul 20;476(7358):101-4.
Raymond, C.S., C. Shamu, M.M. Shen, K. Seifert, B. Hirsch, J.Hodgkin, and D. Zarkower (1998). Bewijs voor evolutionair behoud van geslachtsbepalende genen. Nature 391:691-695.
Updated: 09/24/2019