2018 Grantee: Andrew Aguirre, MD, PhD
Dana-Farber Cancer Institute
Forschungsprojekt: Functional Genetic Discovery of Novel Targets in Pancreatic Cancer
Award: 2018 Skip Viragh Pancreatic Cancer Action Network Catalyst Grant
Award Period: Juli 1, 2018 – Juni 30, 2021
Betrag: 500.000 $
Biografische Höhepunkte
Dr. Aguirre ist Arzt-Wissenschaftler und medizinischer Onkologe am Dana-Farber Cancer Institute und dem Broad Institute von Harvard und MIT. Dr. Aguirre studierte an der University of Michigan und erwarb anschließend einen MD- und PhD-Titel an der Harvard Medical School. Während seines Studiums beschäftigte er sich mit der Entwicklung von Mausmodellen für Bauchspeicheldrüsenkrebs im Labor von Dr. Ronald DePinho. Er absolvierte eine Facharztausbildung und eine Chefarztausbildung in Innerer Medizin am Massachusetts General Hospital und bildete sich anschließend in medizinischer Onkologie am Dana-Farber Cancer Institute weiter. Dr. Aguirre führte seine Postdoc-Studien bei Dr. William Hahn und Dr. Brian Wolpin durch, wo er sich auf 1) die Identifizierung neuer therapeutischer Ziele (einzigartige Aspekte von Krebszellen, auf die Medikamente abzielen können) bei Bauchspeicheldrüsenkrebs und 2) die Entwicklung eines personalisierten Ansatzes für die Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs auf der Grundlage von Studien an patientenspezifischen Tumormodellen konzentrierte. Während dieser Zeit erhielt Dr. Aguirre einen Fellowship Award des Pancreatic Cancer Action Network, der in Erinnerung an Samuel Stroum gestiftet wurde.
Dr. Aguirre praktiziert als medizinischer Onkologe und leitet ein unabhängiges Forschungslabor für Bauchspeicheldrüsenkrebs am Dana-Farber Cancer Institute. Er widmet sich der Verbesserung der Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs.
Projektübersicht
Das KRAS-Onkogen ist bei den meisten Bauchspeicheldrüsenkrebsarten mutiert und ist der wichtigste genetische Auslöser dieser Krankheit. Leider waren die Versuche, Medikamente zu entwickeln, die auf mutierte RAS-Proteine abzielen, bisher erfolglos. Wenn KRAS aktiviert wird, „schaltet“ es die Aktivität anderer Proteine ein, die als MAP-Kinase-Signalweg bekannt sind, was letztlich zu unkontrolliertem Zellwachstum, Überleben und anderen gemeinsamen Merkmalen von Krebszellen führt.
Es gibt zwar einige Behandlungen, so genannte Inhibitoren, die die Aktivität dieser MAP-Kinase-Proteine blockieren können, aber sie waren bei Bauchspeicheldrüsenkrebs-Patienten bisher unwirksam. Dies ist zum Teil auf eine Reihe komplexer kompensatorischer Signalwege zurückzuführen, die in Gegenwart dieser MAP-Kinase-Inhibitoren aktiv werden und das Überleben von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen fördern. Viele dieser Überlebenswege sind den Krebszellen eigen, während andere möglicherweise aus dem Stroma stammen, einem dichten und komplexen Netzwerk von Gewebetypen, das Bauchspeicheldrüsentumore umgibt und infiltriert.
Die Identifizierung dieser Überlebenssignale könnte die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien ermöglichen, die mit der Hemmung des RAS-Signalwegs kombiniert werden können. Im Rahmen dieses Projekts werden Dr. Aguirre und seine Kollegen groß angelegte genetische Screening-Daten nutzen, die in vielen verschiedenen Pankreaskrebs-Zelllinien durchgeführt wurden und neue selektive Schwachstellen oder synthetische tödliche Ziele in Kombination mit MAP-Kinase-Hemmern identifiziert haben.
Das Forschungsteam möchte insbesondere zwei potenzielle therapeutische Ziele bestätigen, die, wenn sie blockiert werden, in Kombination mit MAP-Kinase-Hemmern den Zelltod zu verursachen scheinen. Schließlich wollen sie mit einem innovativen Ansatz zusätzliche Gene identifizieren, deren Aktivität eine geschwächte MAP-Kinase- oder KRAS-bedingte Signalübertragung kompensieren kann. Durch diese Studien hofft Dr. Aguirre, neue Kombinationstherapieansätze für Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs zu entwickeln.