2.8 Klasse I Scavenger Rezeptor
CD163 ist der Prototyp des Klasse I Scavenger Rezeptors für Haptoglobin-Hämoglobin (Hp-Hb) Komplexe. CD163 wird ausschließlich auf Monozyten/Makrophagen oder hämatopoetischen Malignomen mit monozytärer/histiozytärer Differenzierung exprimiert (Nguyen et al., 2005). Die CD163-Expression wird durch Entzündungsreaktionen stark reguliert, wobei entzündungshemmende Signale (z. B. IL-10, Glukokortikoid) die CD163-Expression induzieren, während entzündungsfördernde Signale (z. B. LPS, TNF-α, IFN-γ) die CD163-Synthese unterdrücken (Buechler et al., 2000). Studien zur Regulierung von CD163 in verschiedenen Tumormodellen deuten darauf hin, dass die hohe CD163-Konzentration ein Merkmal von Makrophagen ist, die sich in Richtung des „alternativ aktivierten“ M2-Phänotyps differenzieren (Edin et al., 2012; Fujimura, Kambayashi, Furudate, Kakizaki, & Aiba, 2013; Gordon & Martinez, 2010; Komohara, Ohnishi, Kuratsu, & Takeya, 2008; Tiainen et al., 2014; van Dongen et al., 2010). Die an CD163 beteiligte Makrophagenpolarisierung könnte mit seiner Funktion des Auffangens von Hp-Hb-Komplexen zusammenhängen. Die Freisetzung von Hb ins Plasma ist ein Phänomen, das bei physiologischer oder pathologischer intravaskulärer Hämolyse auftritt, z. B. bei Entzündungen und Blutungen im Tumor. Die freie Form von Hb im Blutkreislauf bildet Komplexe mit dem Plasmaglykoprotein Hp, was zu einer hochaffinen Interaktion von CD163 mit Hp-Hb-Komplexen in einer calciumabhängigen Weise führt (Madsen et al., 2004). Die Bindung der Komplexe an CD163+ TAMs stimuliert die Induktion von stressreagierender Hämo-Oxygenase-1 (HO-1), einem Häm-Detoxifikationsenzym, das auch an der Makrophagenpolarisierung in Richtung eines M2-Phänotyps beteiligt und für die Produktion des entzündungshemmenden Zytokins IL-10 wichtig ist (Naito, Takagi, & Higashimura, 2014; Sierra-Filardi, Vega, Sanchez-Mateos, Corbi, & Puig-Kroger, 2010; Weis, Weigert, von Knethen, & Brune, 2009). Somit könnte die CD163-HO-1-IL-10-Achse einen wichtigen Beitrag zur Bildung von immunsuppressiven TME leisten.
CD68 und CD163 werden häufig zur Identifizierung von Makrophagen in Gewebeschnitten verwendet (Kong et al., 2013). Im Vergleich zu CD68, das üblicherweise als Pan-Makrophagen-Marker verwendet wird (Holness & Simmons, 1993), gilt CD163 als spezifischer Monozyten/Makrophagen-Marker für M2-Makrophagen (Ambarus et al., 2012; Lau et al., 2004; Qian & Pollard, 2010). Es wurde vermutet, dass das Vorhandensein von CD163+ Makrophagen stärker mit ungünstigeren klinisch-pathologischen Merkmalen assoziiert ist als CD68+ Makrophagen (Medrek, Ponten, Jirstrom, & Leandersson, 2012). Zahlreiche Studien zeigen, dass eine erhöhte CD163-Expression mit fortgeschrittenen Krebsstadien, einer ungünstigen Prognose, einem frühen Fernrezidiv und einer reduzierten Überlebensrate der Patienten bei verschiedenen Krebsarten korreliert, darunter Melanom (Jensen et al., 2009), Meningeom (Kanno et al., 2013), Brustkrebs (Mansfield, Heikkila, von Smitten, Vakkila, & Leidenius, 2012; Shabo, Stal, Olsson, Dore, & Svanvik, 2008; Tiainen et al., 2014), kolorektales Karzinom (Edin et al., 2012; Shabo, Olsson, Elkarim, Sun, & Svanvik, 2014), orales Plattenepithelkarzinom (He, Bao, et al, 2014; Wang et al., 2014), Ovarialkarzinom (Reinartz et al., 2014), HCC (Kong et al., 2013), Angiosarkom (Fujimura et al., 2013), Gliom (Komohara et al., 2008) und gastrointestinale Stromatumoren (van Dongen et al., 2010) und hämatopoetische Malignome, wie T-Zell-Leukämie/Lymphom (Komohara et al., 2013), akute myeloische Leukämie (Garcia, Gardner, & Reichard, 2008) und klassisches Hodgkin-Lymphom (Klein et al., 2014; Koh, Park, Yoon, Suh, & Huh, 2014). Eine neuere Studie zeigte, dass ein Rückfall von Kopf-Hals-Krebs nach Chemoradiotherapie auch mit CD163+ Makrophagen im Primärtumor und CD11b+ myeloischen Zellen in Rezidiven korreliert (Balermpas et al, 2014).
Verschiedene Studien berichteten, dass die Tumorzelle selbst bei Brustkrebs, Rektumkarzinom, Blasenkrebs und Meningeom CD163 exprimiert und dass die CD163-Werte mit dem Metastasierungsgrad, einem frühen Rezidiv und einer reduzierten Überlebensrate der Patienten assoziiert sind (Kanno et al., 2013; Maniecki et al., 2012; Shabo, Olsson, Sun, & Svanvik, 2009; Shabo et al., 2008). Es wurde festgestellt, dass die IR-induzierte CD163-Expression auf Tumorzellen diese Zellen resistenter gegen Strahlentherapie macht (Shabo et al., 2008). Es wurden zwei Mechanismen vorgeschlagen, um zu erklären, wie Tumorzellen Makrophagen-Oberflächenmarker wie CD163 exprimieren, darunter die heterotypische Zellfusion von Krebszellen mit TAMs oder ein generischer molekularer Austausch zwischen diesen Zellen durch Exosom-vermittelten Transfer (Shabo & Svanvik, 2011). Es wird auch vermutet, dass CD163+-Tumorzellen eine Subpopulation von Krebszellen darstellen, die mit der durch TAMs induzierten EMT und erhöhten metastatischen Aktivität in Verbindung gebracht werden. Es wird angenommen, dass die Hochregulierung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF) für die unterdrückte Apoptose und die verstärkte Proliferation in CD163+ Tumorzellen verantwortlich ist (Kanno et al., 2013).
CD163 wurde kürzlich als Rezeptor für TNF-like weak inducer of apoptosis (TWEAK) identifiziert, ein Mitglied der TNF-Superfamilie, das an proinflammatorischen Reaktionen, Proangiogenese und Gewebeumbau beteiligt ist (Bover et al., 2007; Michaelson & Burkly, 2009; Moreno et al., 2009). In Tumorzellen führt die Bindung von TWEAK an seinen Rezeptor FGF-induzierbares Molekül 14 (Fn14) zur Stimulierung von Tumorzellproliferation, Migration und Invasion sowie zur NF-κB-Signalisierung und Genexpression, die Tumorwachstum, Angiogenese und Immunsuppression fördern (Cheng, Whitsett, Tran, & Winkles, 2014; Yin et al., 2014, 2013). Auf Makrophagen bindet TWEAK selektiv an die cysteinreiche Domäne des Scavenger-Rezeptors CD163. Die CD163-vermittelte TWEAK-Spülung durch Makrophagen trägt zu seinem Abbau und seiner Sequestrierung im TME bei, was TWEAK daran hindern kann, seine tumorfördernden Funktionen auszuüben, was auf einen potenziellen Antitumor-Nutzen der TWEAK-CD163-Interaktion in Makrophagen hindeutet (Bover et al., 2007).
CD163 liegt nicht nur in einer membrangebundenen Form vor, sondern auch in einer löslichen Form (sCD163) im Plasma und anderen Gewebeflüssigkeiten. Es wurde gezeigt, dass ADAM17 die Ektodomäne von CD163 spaltet und dadurch die Oberflächenexpression von CD163 herunterreguliert (Etzerodt, Maniecki, Moller, Moller, & Moestrup, 2010; Etzerodt et al., 2014). Interessanterweise hat sCD163 die Fähigkeit, die T-Zell-Proliferation zu hemmen (Hogger & Sorg, 2001) und die Erkennung und Phagozytose von Staphylococcus aureus zu fördern (Kneidl et al., 2012). Der zirkulierende sCD163-Spiegel gilt als prognostischer Biomarker für Krebspatienten mit schlechtem Ausgang und könnte eine erhöhte Aktivität von CD163+ TAMs widerspiegeln (Andersen, Abildgaard, Maniecki, Moller, & Andersen, 2014; Jones et al., 2013; No, Moon, Kim, & Kim, 2013; Sugaya et al., 2012). Die Rolle von sCD163 bei Krebs ist nur unzureichend bekannt. Es ist möglich, dass sCD163 auch an der TAM-Polarisierung beteiligt ist, indem es um die Bindung an Hp-Hb-Komplexe konkurriert.