Deposizione amiloide nella lingua: Profilo clinico e istopatologico

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Abstract

Obiettivi: L’amiloidosi orale è una malattia rara e debilitante che, sia primaria che secondaria, può avere un grave impatto sulla qualità della vita del paziente. Lo studio ha indagato le caratteristiche della deposizione di amiloide nella lingua dal profilo clinico e istopatologico. Materiali e metodi: I campioni bioptici sono stati ricevuti da cinque pazienti: 2 femmine, 3 maschi. Tutte le biopsie sono state prelevate dalla lingua, e tutte presentavano deposizione di amiloide nel tessuto connettivo subepiteliale, conclusivo per una diagnosi di amiloidosi. Tutti i pazienti presentavano macroglossia e difficoltà nell’alimentazione e difficoltà nel parlare. Risultati: In tre casi non c’era evidenza di coinvolgimento sistemico o di malattia associata; questi sono stati caratterizzati come amiloidosi localizzata della lingua. Gli altri due casi hanno rivelato un coinvolgimento multisistemico. Istologicamente, la malattia è stata diagnosticata attraverso una colorazione specifica con rosso Congo, che esaminata sotto luce polarizzata ha rivelato i depositi amiloidi come birifrangenza verde mela. Conclusioni: I risultati mostrano che la lingua è il sito più frequentemente colpito nelle forme di amiloidosi localizzata e che una biopsia della lingua possiede un valore altamente diagnostico per l’amiloidosi. Non esiste ancora un consenso sulla gestione dell’amiloidosi linguale, sebbene siano state proposte numerose terapie, tra cui l’escissione chirurgica e il trattamento farmacologico. Tuttavia, le lesioni spesso persistono o si ripresentano. La prognosi è incerta, a causa della rarità della condizione, che richiede un regolare follow-up e monitoraggio.

  • Amiloidosi
  • lingua
  • amiloidosi localizzata
  • amiloide
  • cavità orale
  • amiloidosi AL

Il termine amiloide, che significa amido o cellulosa, è stato introdotto da Virchow a metà del 19° secolo per descrivere il materiale extracellulare anormale visto nel fegato all’autopsia (1). Attualmente, il termine amiloidosi è usato per descrivere un gruppo di malattie caratterizzate dalla deposizione extracellulare di proteine fibrillari in organi e tessuti (2). La classificazione si basa sulla natura delle proteine plasmatiche precursori che formano i depositi di fibrille e si divide in amiloidosi primaria e secondaria (3). La patogenesi è multifattoriale. Tuttavia, il percorso finale comune è identico in tutte le forme della malattia: la produzione di fibrille amiloidi nella matrice extracellulare. Tutti i depositi amiloidi hanno una struttura fibrillare comune che consiste in fibrille lineari e aggregate con un diametro approssimativo di 7,5-10 nm e una conformazione a fogli incrociati β-pleati, evidenziata dalla diffrazione dei raggi X (4).

I tipi più comuni di amiloidosi primaria sono l’immunoglobulina/catena leggera (AL) e la transtiretina familiare associata (ATTR)(2). L’amiloidosi secondaria dovuta a malattie croniche (per esempio l’artrite reumatoide e le infezioni croniche) è causata dall’amiloide derivata dall’amiloide A del siero, una proteina della fase acuta prodotta in risposta all’infiammazione. In passato, la tubercolosi era una delle cause più comuni di amiloidosi associata a condizioni infiammatorie (cioè amiloidosi AA) (3, 5, 7).

In una piccola percentuale di casi di amiloidosi AL, le plasmacellule del midollo osseo mostrano la dominanza clonale di un isotipo a catena leggera, e la regione variabile a catena leggera dell’immunoglobulina rappresenta il principale costituente dei depositi amiloidi AL. Questi pazienti producono comunemente catene leggere monoclonali libere nelle urine, denominate proteine di Bence Jones, dell’isotipo K o λ (2). A differenza del mieloma multiplo e delle gammopatie monoclonali, in cui le catene K sono più frequenti, nell’amiloidosi AL il rapporto tra catene leggere K e λ è stato trovato essere 1:3 (3).

Il tipo familiare di amiloidosi associata alla transtiretina (ATTR) deriva da un gruppo di malattie autosomiche dominanti in cui, a partire dalla mezza età, una proteina mutante forma fibrille amiloidi (8). In questo caso, la proteina aberrante è la transtiretina, una proteina di trasporto della tiroxina capace di legare il retinolo. Altre forme ereditarie di amiloidosi coinvolgono mutazioni in altre proteine del siero, come l’apolipoproteina A1, il fibrinogeno e la gelsolina (3). Nell’amiloidosi secondaria, la proteina della fase acuta che si forma, l’amiloide A del siero, viene prodotta sotto la regolazione delle citochine, compreso il fattore di necrosi tumorale α3. La sequenza aminoacidica nella proteina AA è altamente conservata, in contrasto con l’alta variabilità della sequenza aminoacidica nella proteina AL (9).

I depositi amiloidi AA consistono in frammenti di almeno 5 diverse forme molecolari (10, 11) e sono più comunemente visti in pazienti con artrite reumatoide o malattia infiammatoria intestinale (12). Un altro tipo di amiloidosi secondaria può verificarsi in pazienti sottoposti a dialisi. In questi pazienti, la microglobulina -2, parte dell’antigene del complesso maggiore di istocompatibilità di classe I, non riesce ad attraversare la membrana della dialisi, con conseguente formazione di fibrille amiloidi (13). Queste fibrille possono depositarsi nelle articolazioni, nel tessuto periarticolare e nelle ossa (3).

Clinicamente, l’amiloidosi AL ha il più ampio spettro di coinvolgimento di tessuti e organi. I sintomi iniziali sono più frequentemente affaticamento e perdita di peso, ma la diagnosi di solito non viene fatta fino a quando non compaiono segni e sintomi coinvolti con un particolare organo (2). Gli organi più comunemente coinvolti sono il rene e il cuore, da soli o in combinazione. L’amiloidosi renale può manifestarsi come proteinuria, che può essere clinicamente evidente come una lieve disfunzione renale. Concentrazioni normali di creatinina sierica e di azoto ureico nel sangue possono mascherare una proteinuria massiccia, che può essere accompagnata da edema profondo e ipoalbuminemia. Le complicazioni cardiache dell’amiloidosi si manifestano più probabilmente come insufficienza cardiaca congestizia, che è di rapida insorgenza e progressiva. I risultati elettrocardiografici variano e possono essere normali, dimostrare un modello di infarto miocardico in assenza di malattia coronarica (2), o rivelare un ventricolo ispessito e una frazione di eiezione che varia da bassa normale a leggermente ridotta (14, 15). Inoltre, la neuropatia autonoma e sensoriale sono caratteristiche relativamente comuni (2). L’epatomegalia può trasparire (1) e raramente la splenomegalia. L’infiltrazione dei tessuti molli da parte dell’amiloide può verificarsi altrove, con conseguente “segno del cuscinetto a spalla”, distrofia delle unghie o, in rari casi, alopecia (2).

Le manifestazioni cliniche dell’amiloidosi ATTR differiscono da quelle della variante AL. Le differenze più evidenti sono la minore frequenza della malattia renale e l’assenza di macroglossia. Inoltre, le neuropatie periferiche sensoriali/motorie e autonome sono più prevalenti nell’amiloidosi ATTR, così come i sintomi gastrointestinali come diarrea e perdita di peso (2, 7, 17, 18).

L’amiloidosi che colpisce il cavo orale tende a coinvolgere la mucosa buccale, la lingua e la gengiva. Il coinvolgimento del palato è raro (19, 20). Riportiamo cinque casi di amiloidosi localizzata alla lingua.

Caso 1. Un uomo di 36 anni si è presentato nell’ottobre 1994 dopo la comparsa, circa un mese prima, di una neoformazione del dorso della lingua simile a quella di una glossite rombica mediana. Né l’anamnesi remota né quella recente hanno rivelato nulla di significativo. È stata fatta una biopsia e l’esame istologico ha indicato la presenza di amiloide nei tessuti. Sono stati eseguiti test di screening per cercare l’amiloide in altri organi, ma i risultati sono stati negativi. È stata quindi formulata una diagnosi di amiloidosi localizzata.

Caso 2. Un uomo di 57 anni si è presentato nell’ottobre 1994 per l’insorgenza di una lesione iperplastica del dorso della lingua. L’anamnesi era significativa solo per un’insufficienza renale cronica, trattata con dialisi. Una biopsia linguale è stata presa, e i test per la proteina AB2M (Beta 2-microglobulina amiloide) erano positivi. È stata rilevata una componente monoclonale IgGλ, con isotipo della catena leggera λ e proteinuria di Bence Jones, tuttavia non sono state rivelate alterazioni ossee dalla radiografia scheletrica, e plasmocitosi midollare. Erano presenti porpora periorbitale, macroglossia e tumefazione dell’area sottomandibolare, con un calo del tono della voce (Figura 1A-B). L’esito degli esami collettivi ha permesso di formulare una diagnosi di mieloma multiplo con amiloidosi AL (isotipo della catena leggera λ e proteinuria di Bence-Jones) con prevalente coinvolgimento dei tessuti molli, del cuore e dei reni. Una diagnosi di amiloidosi in un paziente in dialisi è stata così formulata.

Caso 3. Una donna di 82 anni si è presentata nel febbraio 1995 per la presenza di noduli multipli sul dorso e sulla parte inferiore della lingua, discinesia della lingua; con gravi problemi di deglutizione e di linguaggio (Figura 1C-D). Aveva anche lesioni palatali. Soffriva di insufficienza renale cronica ma non era sottoposta a dialisi. Dopo l’escissione di due dei noduli linguali, è stata eseguita l’analisi istologica ed è stata diagnosticata un’amiloidosi senile.

Per determinare l’istopatologia, sono state effettuate biopsie incisionali da diversi siti della lingua ed è stata fatta una diagnosi di deposito amiloide. Il paziente è stato indirizzato a un reumatologo. La radiografia del torace era normale. I risultati di laboratorio hanno mostrato un emocromo completo, una funzione epatica e renale normale. L’elettroforesi delle proteine del siero era normale e la proteina sierica associata all’amiloide (SAA) non è stata rilevata. Il paziente è stato gestito in modo conservativo. Dopo tre anni, la TAC ha mostrato che il palato e i seni mascellari sono rimasti intatti, e la lesione palatale non è aumentata di dimensioni. Il follow-up è cessato dopo 3 anni e non è stato possibile fare ulteriori valutazioni.

Caso 4. Un uomo di 57 anni si è presentato nel gennaio 1998 circa 4 mesi dopo la comparsa, sul dorso della lingua, di una neoformazione dura del diametro di circa 1 cm (Figura 1E). L’anamnesi remota e recente non ha rivelato nulla di significativo. Una biopsia è stata prelevata per l’esame istologico, che era indicativo di amiloidosi localizzata.

Figura 1.

A-B. Fotografia clinica del cavo orale che mostra la macroglossia (A) e la presenza di una neoformazione del diametro di circa 1 cm sulla lingua (B). C-D. Fotografia clinica che mostra la presenza di noduli multipli sul dorso (C) e sul lato inferiore della lingua (D). E. La mucosa superficiale della lingua, appariva ispessita ed eritematosa, viola ed è visibile una lesione nodulare.

Figura 2.

A. Biopsia del dorso della lingua. L’amiloide appare come materiale omogeneo ed eosinofilo all’interno di cellule del tessuto connettivo e capillari sparsi (ematossilina-eosina, ingrandimento originale ×100). B. La stessa area che mostra la birifrangenza verde mela sotto la luce polarizzata. (Ematossilina ed eosina, ingrandimento originale ×150). C. Microfotografia che mostra materiale amorfo eosinofilo nel tessuto connettivo sotto l’epitelio intatto. (Ematossilina ed eosina, ingrandimento originale ×200). D. Microfotografia che mostra materiale omogeneo in un modello nodulare (ingrandimento originale ×150).

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Tabella I.

Dati clinici dei casi attuali.

Caso 5. Una donna di 63 anni è stata inviata nel 2009 al Dipartimento di Patologia Orale dell’Università di Milano dal suo chirurgo maxillofacciale, con una storia di 6 mesi di lesioni nodulari della lingua. L’anamnesi della paziente includeva ipertensione, trattata con furosemide e atenololo. All’esame sembrava essere in buona salute generale. C’era gonfiore clinico della lingua senza linfoadenopatia cervicale. La mucosa superficiale appariva ispessita ed eritematosa, con aree scolorite e congestionate. Alla palpazione, la mucosa sembrava flessibile ed edematosa. L’unica area dolorosa della lingua identificata dal paziente era al margine. Una tomografia computerizzata (TC) dei seni mascellari e della mandibola non ha mostrato alcuna anomalia. L’esame istologico è stato quindi eseguito, e dato che non c’era evidenza di coinvolgimento sistemico o di malattia associata, il caso è stato diagnosticato come amiloidosi localizzata della lingua.

Istopatologia

Lo studio comprendeva 5 pazienti con amiloidosi, tutti sottoposti a biopsia chirurgica, e successivamente seguiti presso l’Istituto di Patologia Orale dell’Università di Milano-Bicocca all’Ospedale San Gerardo di Monza tra settembre 1994 e maggio 2009. Tutti i dati clinici sono riportati nella tabella I.

L’esame istologico ha mostrato deposizione interstiziale di materiale ialino nella lamina propria e nella sottomucosa, che in molte aree ha coinvolto le pareti di piccoli vasi sanguigni e occasionalmente ha circondato il parenchima salivare. I depositi erano moderatamente reattivi all’acido periodico-Schiff, e colorato con rosso Congo, mostrando verde mela e rosso birifrangenza (Figura 2 A-D). Le sezioni del tessuto sono state esaminate sotto luce polarizzata e i depositi amiloidi hanno mostrato una birifrangenza verde mela. Questa è una procedura di routine per confermare il deposito di amiloide. Tutte le caratteristiche di questi casi erano coerenti con l’infiltrazione della mucosa linguale e della sottomucosa da parte dell’amiloide.

Discussione

La diagnosi di amiloidosi è di solito fatta sulla base della presentazione clinica; una biopsia del tessuto è usata successivamente per stabilire una diagnosi definitiva. Bennhold ha introdotto la macchia rosso Congo nel 1922, e ha mostrato la caratteristica colorazione rossa dell’amiloide alla luce normale. La birifrangenza verde mela con la microscopia a luce polarizzata, tuttavia, è il gold standard per la diagnosi (3).

La natura della deposizione di amiloide nel cavo orale è stata a lungo oggetto di controversia. In assenza di sintomi clinici di amiloidosi, la biopsia dei tessuti orali è stata raccomandata per confermare il deposito di amiloide. La lingua è la sede intraorale più frequentemente riportata per il deposito di amiloide (21-23). Se il deposito è esteso, può svilupparsi la macroglossia, che può causare difficoltà nel parlare e nel masticare.

C’è anche qualche controversia sulla diagnosi. Alcuni ricercatori, tra cui Keith (24), suggeriscono di fare una biopsia della lingua, sia che quest’organo causi o meno dei sintomi. Tuttavia, altri autori hanno riportato che la biopsia della lingua è diagnostica solo nel 60% dei casi (25). Altre aree del cavo orale possono essere coinvolte: il palato che è coinvolto molto raramente, con solo sei casi riportati fino ad oggi (19, 20) e il complesso maxillofacciale. Tuttavia, non tutte queste aree sono possibili siti di biopsia. L’amiloidosi localizzata è stata riportata nel setto nasale e nel seno mascellare (26) ed è stato documentato un caso insolito che ha coinvolto la ghiandola parotide (25). Questi siti sarebbero difficili da biopsiare a causa della loro accessibilità chirurgica. Delgado e Mosqueda (27) hanno riferito che le ghiandole salivari minori labiali sono un altro sito intraorale di deposito di amiloide che invece sono adatte alla biopsia. Altri suggeriscono di prelevare biopsie di tessuto a caso (28, 29).

Nei nostri casi, la deposizione di amiloide nel cavo orale si è manifestata come macroglossia; i depositi di amiloide più grandi erano nella lingua, e in un caso anche nel palato, sotto forma di lesioni nodulari. La correlazione clinica con la lesione è molto importante; l’elettroforesi di immunofissazione del siero o delle urine rileverà immunoglobuline monoclonali o catene leggere nei pazienti con amiloidosi AL. Nei pazienti in cui non vengono rilevate catene leggere, una biopsia del midollo osseo può essere utilizzata per rilevare la dominanza clonale delle plasmacellule mediante tecniche di colorazione immunoistochimica. Se non si nota alcuna evidenza di discrasia delle plasmacellule, devono essere considerati altri tipi di amiloidosi, come il tipo ATTR. Una transtiretina mutata dovrebbe essere indagata e può essere identificata dalla focalizzazione isoelettrica del siero del paziente, che separerà la transtiretina variante e quella wild-type (30). Il siero dei pazienti con sospetta amiloidosi AA dovrebbe essere inviato per la colorazione immunoistochimica per rilevare la proteina AA.

Per quanto riguarda il trattamento dell’amiloidosi AL, molti agenti farmacologici sono stati raccomandati, a partire dalla colchicina, che è stata utilizzata per la prima volta per trattare la febbre mediterranea familiare, un disordine genetico associato ad un’alta incidenza di amiloidosi AA (31, 32). Anche il melphalan orale intermittente, un agente chemioterapico, e il prednisone, un corticosteroide, sono stati utilizzati e sono più efficaci della colchicina da sola nel trattamento dell’amiloidosi AL (33-36). Altri agenti chemioterapici che hanno dimostrato prove di risposta sono la vincristina e l’adriamicina, quando usati in combinazione con il desametasone (3). Il trattamento con melphalan ad alte dosi per via endovenosa con supporto di cellule staminali del sangue autologo produce una remissione completa della discrasia plasmacellulare (2). Il trapianto d’organo ha avuto un successo limitato nel trattamento dell’amiloidosi cardiaca (3); tuttavia, il trapianto di rene ha estremamente successo, fornendo un sollievo sintomatico per i pazienti con amiloidosi legata alla dialisi (35).

La gestione chirurgica può anche essere necessaria se si prevede un’ostruzione delle vie aeree (36). L’escissione chirurgica è stata presa in considerazione (37, 38, 39) ma le lesioni spesso persistono o si ripresentano.

Il trattamento delle forme di amiloidosi con coinvolgimento sistemico ha come obiettivo sia l’organo colpito che il tipo specifico di malattia (40). Il coinvolgimento dei reni può rendere necessario l’uso di diuretici e la dialisi, mentre il coinvolgimento cardiaco può dettare la necessità di diuretici. I calcioantagonisti possono esacerbare la malattia cardiaca amiloide (41), e sono anche da evitare a causa del loro inotropismo negativo (3). La digossina è controindicata nell’amiloidosi cardiaca perché a livelli terapeutici può causare tossicità, in quanto si lega alle fibrille amiloidi (3, 41, 42).

Per quanto riguarda le altre opzioni terapeutiche, la talidomide ha dimostrato di essere efficace nel trattamento del mieloma multiplo refrattario, ed è ora considerata per il trattamento dell’amiloidosi AL (43). L’etarnacept, un antagonista del recettore del fattore di necrosi tumorale, ha mostrato un certo successo iniziale nel trattamento dei sintomi dell’amiloidosi cardiaca (3): La terapia definitiva per l’amiloidosi ATTR è il trapianto di fegato, a causa della produzione di transtiretina da parte di quest’organo.

Nelle forme localizzate, l’intervento chirurgico è usuale; tuttavia, se questo è problematico, può essere impiegato il trattamento laser. In alternativa, il paziente può essere semplicemente tenuto sotto osservazione (44, 45). La prognosi per i pazienti con forme localizzate è buona, ma c’è ancora una scarsità di dati.

I nostri pazienti con la forma localizzata sono stati tenuti sotto osservazione; non avevano progressione nota della lesione e l’amiloidosi sistemica non si è sviluppata. I pazienti con coinvolgimento sistemico sono stati trattati: un caso con terapia anti-ipertensiva e l’altro per la grave insufficienza renale. Per l’amiloidosi AL, la prognosi dipende dall’estensione del coinvolgimento degli organi. In generale, la prognosi di un paziente con questa condizione è scarsa se non trattata, con una sopravvivenza mediana di 1 o 2 anni. Sette pazienti con amiloidosi ATTR di solito hanno un tempo di sopravvivenza più breve quanto più precoce è l’età di insorgenza della malattia.

Per concludere, l’amiloidosi, sia primaria che secondaria, può essere debilitante e può diminuire significativamente la qualità della vita di un paziente. I dati qui riportati, che sono confermati dai risultati di altri studi, indicano che, all’interno del cavo orale, la lingua può avere un valore diagnostico superiore alle altre sedi per ottenere una diagnosi di amiloidosi.

In tre casi non c’era evidenza di coinvolgimento sistemico o di malattia associata; questi sono stati caratterizzati come amiloidosi localizzata della lingua. Istologicamente, la malattia può essere diagnosticata attraverso la colorazione specifica di un campione bioptico con rosso Congo, che è una caratteristica consolidata dell’amiloidosi. Non c’è consenso sulla gestione dell’amiloidosi linguale. È stata considerata l’escissione chirurgica, ma le lesioni possono persistere o ripresentarsi. La prognosi è incerta, a causa della rarità della condizione, e si raccomanda un regolare follow-up e monitoraggio.

  • Ricevuto il 27 gennaio 2010.
  • Revisione ricevuta il 16 aprile 2010.
  • Accettato il 5 maggio 2010.
  • Copyright© 2010 International Institute of Anticancer Research (Dott. John G. Delinassios), Tutti i diritti riservati
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