Tutkimusintressit
Sukupuolikehitys on prosessi, jossa määritetään, tuleeko alkiosta mies vai nainen. Sukupuolen määräytyminen ja siitä johtuva sukupuolinen erilaistuminen ovat normaalin kehityksen perustavanlaatuisia näkökohtia, ja ne muokkaavat syvällisesti lähes kaikkien eläinlajien anatomiaa, fysiologiaa ja käyttäytymistä. Sukupuolisen erilaistumisen häiriöt ovat lisäksi yleisimpiä synnynnäisiä oireyhtymiä, ja niillä on usein vakavia lääketieteellisiä ja sosiaalisia seurauksia. Zarkowerin laboratorion tutkimuksella pyritään paljastamaan seksuaalisen kehityksen taustalla olevat molekulaariset ja geneettiset mekanismit. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi tutkimme seksuaalista kehitystä hiirellä, jossa tehokkaat geneettiset, genomiset ja molekulaariset lähestymistavat ovat mahdollisia ja jossa suuri osa biologiasta on samanlaista kuin ihmisellä. Työmme keskittyy suurelta osin löytämäämme geeniperheeseen, joka on laajalti konservoitunut seksuaalisessa kehityksessä. Yksi näistä geeneistä, DMRT1, karttuu lyhyelle alueelle ihmisen kromosomissa 9, jota tarvitaan uroksen kehityksessä. Teimme Dmrt1:stä hiiren ”tyrmäyksen” ja havaitsimme, että se aiheuttaa samanlaisia kivesten vikoja kuin ihmisillä, joilla on kromosomin 9 deletioita. Monet todisteet ovat osoittaneet, että Dmrt1 ja sen läheiset homologit osallistuvat selkärankaisten sukupuolenmääritykseen linnuissa, matelijoissa, kaloissa ja sammakkoeläimissä. Hiljattain havaitsimme, että sukurauhasen solujen sukupuolista identifikaatiota on ylläpidettävä aktiivisesti myös aikuisilla ja että tämän ylläpidon häiritseminen voi aiheuttaa solujen ”sukupuolenvaihdon” solun kohtalon uudelleenohjelmoinnin eli transdifferentiaation kautta. Ymmärtääksemme paremmin, miten sukurauhassolujen kohtaloita ohjataan, käytämme genomisia lähestymistapoja, kuten ChIP-seq- ja Hi-ChIP-menetelmiä ja ekspressioprofilointia, yhdistettynä ehdolliseen geenien kohdentamiseen ja rakennebiologiaan. Tämä työ on vielä kesken, mutta se on jo tuottanut tärkeää tietoa solujen kohtaloiden ylläpidosta ja uudelleenohjelmoinnista, kivesten sukusolusyövästä, meioosin säätelystä ja sukusolujen kantasoluista.
Valitut julkaisut: (2018) Sexually Dimorphic unc-6/Netrin Expression Controls Sex-Specific Maintenance of Synaptic Connectivity. Current Biology 28:623-629
Nakagawa T, Zhang T*, Kushi R, Nakano S, Endo T, Nakagawa M, Yanagihara N, Zarkower D., Nakayama K. (2017) Mitoosi-meioosi-siirtymän säätely ubikitiiniligaasi β-TrCP:llä urospuolisissa sukusoluissa. Development 144(22):4137-4147.
Zhang T, Oatley J, Bardwell VJ ja Zarkower D. (2016) DMRT1 Is Required for Mouse Spermatogonial Stem Cell Maintenance and Replenishment. PLoS Genet. 12(9):e1006293.
Murphy, M.W., Lee, J.K., Rojo, S., Gearhart, M.D., Kurahashi, K., Banerjee, S., Loeuille, G.-A., Bashamboo, A., McElreavey, K., Zarkower, D., Aihara, H. ja Bardwell, V.J. (2015) An ancient protein-DNA interaction underlying metazoan sex determination. Nature Structural and Molecular Biology 22:442-451.
Gamble, T., Coryell, J., Ezaz, T., Lynch, J., Scantlebury, D.P. ja Zarkower, D. (2015) Restriction site-associated DNA sequencing (RAD-seq) reveals an extraordinary number of transitions among gecko sex-determining systems. Molecular Biology of Evolution, 32:1296-1309.
Lindeman, R.E., Gearhart, M.D., Minkina, A., Bardwell, V.J., and Zarkower, D. (2015) Sexual cell fate reprogramming in the ovary by DMRT1. Current Biology 16:764-771.
Zhang, T., Murphy, M.W., Gearhart, M.D., Bardwell, V.J. ja Zarkower, D. (2014) Nisäkkäiden Doublesex-homologi DMRT6 koordinoi siirtymistä mitoottisten ja meioottisten kehitysohjelmien välillä spermatogeneesin aikana. Development 141:3662-3671.
Minkina A, Matson CK, Lindeman RE, Ghyselinck NB, Bardwell VJ, Zarkower D. DMRT1 suojaa urospuolisten gonadien soluja retinoidi-riippuvaiselta seksuaaliselta transdifferentiaatiolta. Developmental Cell. 2014 Jun 9;29(5):511-20.
Matson CK, Murphy MW, Sarver AL, Griswold MD, Bardwell VJ, Zarkower D. DMRT1 estää naaraspuolisen uudelleenohjelmoitumisen postnataalisessa nisäkkään kiveksessä. Nature. 2011 Jul 20;476(7358):101-4.
Raymond, C.S., C. Shamu, M.M. Shen, M.M. Shen, K. Seifert, B. Hirsch, J.Hodgkin ja D. Zarkower (1998). Todisteet sukupuolta määrittävien geenien evolutiivisesta säilymisestä. Nature 391:691-695.
Päivitetty: 09/24/2019