2.8 Class I Scavenger Receptor
CD163 on prototyyppinen luokan I scavenger-reseptori haptoglobiini-hemoglobiinikomplekseille (Hp-Hb). CD163 ilmentyy yksinomaan monosyyteissä/makrofageissa tai hematopoieettisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa, joilla on monosyyttinen/histiosyyttinen erilaistuminen (Nguyen ym., 2005). CD163:n ilmentymistä säätelevät tiukasti tulehdusreaktiot, joissa anti-inflammatoriset signaalit (esim. IL-10, glukokortikoidi) indusoivat CD163:n ilmentymistä, mutta proinflammatoriset signaalit (esim. LPS, TNF-α, IFN-γ) tukahduttavat CD163:n synteesiä (Buechler ym., 2000). Tutkimukset CD163:n säätelystä useissa kasvainmalleissa osoittavat, että CD163:n korkea taso on ominaisuus makrofageille, jotka erilaistuvat kohti ”vaihtoehtoisesti aktivoitunutta” M2-fenotyyppiä (Edin ym, 2012; Fujimura, Kambayashi, Furudate, Kakizaki, & Aiba, 2013; Gordon & Martinez, 2010; Komohara, Ohnishi, Kuratsu, & Takeya, 2008; Tiainen et al., 2014; van Dongen et al., 2010). CD163:n osallisuuteen liittyvä makrofagien polarisaatio saattaa liittyä sen tehtävään Hp-Hb-kompleksien kerääjänä. Hb:n vapautuminen plasmaan on ilmiö, jota esiintyy fysiologisen tai patologisen intravaskulaarisen hemolyysin aikana, esimerkiksi kasvaimen tulehduksessa ja verenvuodossa. Verenkierrossa oleva vapaa Hb-muoto muodostaa komplekseja plasman glykoproteiini Hp:n kanssa, mikä johtaa CD163:n korkea-affiniteettiseen vuorovaikutukseen Hp-Hb-kompleksien kanssa kalsiumriippuvaisella tavalla (Madsen ym., 2004). Kompleksien sitoutuminen CD163+ TAM:iin stimuloi stressiin reagoivan hemooksygenaasi-1:n (HO-1) induktiota, joka on hemi-detoksikaatioentsyymi, joka osallistuu myös makrofagien polarisaatioon kohti M2-fenotyyppiä ja on tärkeä anti-inflammatorisen sytokiinin IL-10:n tuotannolle (Naito, Takagi, & Higashimura, 2014; Sierra-Filardi, Vega, Sanchez-Mateos, Corbi, & Puig-Kroger, 2010; Weis, Weigert, von Knethen, & Brune, 2009). Näin ollen CD163-HO-1-IL-10-akseli voi olla tärkeä tekijä immunosuppressiivisen TME:n muodostumisessa.
CD68- ja CD163-akselia käytetään usein makrofagien tunnistamiseen kudosleikkeistä (Kong ym., 2013). Verrattuna CD68:aan, jota käytetään yleisesti pan-makrofagimerkkiaineena (Holness & Simmons, 1993), CD163:a pidetään M2-makrofagien spesifisenä monosyytti/makrofagimerkkiaineena (Ambarus ym., 2012; Lau ym., 2004; Qian & Pollard, 2010). CD163+-makrofagien esiintymisellä ehdotettiin olevan vahvempi yhteys epäedullisempiin kliinispatologisiin piirteisiin kuin CD68+-makrofageilla (Medrek, Ponten, Jirstrom, & Leandersson, 2012). Lukuisat tutkimukset osoittavat, että kohonnut CD163-ekspressio korreloi pitkälle edenneisiin syöpävaiheisiin, epäsuotuisaan ennusteeseen, varhaiseen etäpesäkkeeseen ja potilaan heikentyneeseen eloonjäämisikään eri syöpätyypeissä, joita ovat muun muassa melanooma (Jensen ym., 2009), meningeooma (Kanno ym., 2013), rintasyöpä (Mansfield, Heikkila, von Smitten, Vakkila, & Leidenius, 2012; Shabo, Stal, Olsson, Dore, & Svanvik, 2008; Tiainen ym., 2014), paksu- ja peräsuolisyöpä (Edin ym., 2012; Shabo, Olsson, Elkarim, Sun, & Svanvik, 2014), suusyövän levyepiteelisolusyöpä (He, Bao, ym, 2014; Wang ym., 2014), munasarjakarsinooma (Reinartz ym., 2014), HCC (Kong ym., 2013), angiosarkooma (Fujimura ym., 2013), gliooma (Komohara ym., 2008) ja ruoansulatuskanavan stroomakasvaimet (van Dongen ym, 2010) ja hematopoieettiset pahanlaatuiset kasvaimet, kuten T-soluleukemia/lymfooma (Komohara ym., 2013), akuutti myelooinen leukemia (Garcia, Gardner, & Reichard, 2008) ja klassinen Hodgkinin lymfooma (Klein ym., 2014; Koh, Park, Yoon, Suh, & Huh, 2014). Tuore tutkimus osoitti, että pään ja kaulan alueen syövän uusiutuminen kemosädehoidon jälkeen korreloi myös CD163+ makrofagien kanssa primaarikasvaimessa ja CD11b+ myelooisten solujen kanssa uusiutumissa (Balermpas ym..), 2014).
Monissa tutkimuksissa raportoitiin, että itse kasvainsolu rintasyövässä, peräsuolen syövässä, virtsarakon syövässä ja meningeoomassa ilmentää CD163:aa ja että CD163-tasot ovat yhteydessä metastaattiseen asteeseen, varhaiseen uusiutumiseen ja potilaan heikentyneeseen eloonjäämisikään (Kanno ym., 2013; Maniecki ym., 2012; Shabo, Olsson, Sun, & Svanvik, 2009; Shabo ym., 2008). Todettiin, että IR:n aiheuttama CD163:n ilmentyminen kasvainsoluissa teki näistä soluista vastustuskykyisempiä sädehoitoa vastaan (Shabo ym., 2008). On ehdotettu kahta mekanismia selittämään, miten kasvainsolut ilmentävät makrofagien pintamerkkiaineita, kuten CD163:a. Näitä mekanismeja ovat syöpäsolujen heterotyyppinen solufuusio TAM:ien kanssa tai yleinen molekyylinen vaihto näiden solujen välillä eksosomivälitteisen siirron kautta (Shabo & Svanvik, 2011). CD163+-kasvainsolujen on myös ehdotettu muodostavan syöpäsolujen osapopulaation, joka liittyy TAM:ien aiheuttamaan EMT:hen ja lisääntyneeseen metastaattiseen aktiivisuuteen. Granulosyyttikoloniaa stimuloivan tekijän (G-CSF) regulaation uskotaan olevan vastuussa apoptoosin tukahduttamisesta ja lisääntyneestä proliferaatiosta CD163+-kasvainsoluissa (Kanno et al., 2013).
CD163 tunnistettiin äskettäin TNF:n superperheeseen kuuluvan TNF:n kaltaisen heikon apoptoosin aiheuttajan (TNF-like weak inducer of apoptosis, TWEAK) reseptoriksi, joka on osallisena proinflammatorisissa vasteissa, proangiogeneesissä ja kudosten uudelleenmuodostuksessa (Bover ym., 2007; Michaelson & Burkly, 2009; Moreno ym., 2009). Kasvainsoluissa TWEAK:n sitoutuminen reseptoriinsa FGF-indusoituvaan molekyyliin 14 (Fn14) johtaa kasvainsolujen proliferaation, migraation ja invaasion sekä NF-κB-signalisaation ja geeniekspression stimulaatioon, joka edistää kasvaimen kasvua, angiogeneesiä ja immuunisuppressiota (Cheng, Whitsett, Tran, & Winkles, 2014; Yin ym., 2014, 2013). Makrofageissa TWEAK sitoutuu selektiivisesti CD163:n skavenger-reseptorin kysteiinirikkaaseen domeeniin. Makrofagien CD163-välitteinen TWEAK-scavenging edistää sen hajoamista ja sekvestroitumista TME:ssä, mikä saattaa estää TWEAK:ia harjoittamasta kasvainta edistäviä toimintojaan, mikä viittaa TWEAK-CD163-vuorovaikutuksen mahdolliseen kasvainvastaiseen hyötyyn makrofageissa (Bover ym., 2007).
CD163:aa ei ole olemassa vain kalvoihin sitoutuneena muotona, vaan sitä on myös liukoisessa muodossa (sCD163) plasmassa ja muissa kudosnesteissä. ADAM17:n osoitettiin pilkkovan CD163:n ektodomeenia, mikä alentaa CD163:n pintaekspressiota (Etzerodt, Maniecki, Moller, Moller, & Moestrup, 2010; Etzerodt ym., 2014). Mielenkiintoista on, että sCD163:lla on kyky estää T-solujen proliferaatiota (Hogger & Sorg, 2001) ja edistää Staphylococcus aureuksen tunnistamista ja fagosytoosia (Kneidl ym., 2012). Verenkierrossa olevan sCD163:n tason on ehdotettu olevan ennusteellinen biomarkkeri syöpäpotilaille, joilla on huono lopputulos, ja se saattaa heijastaa CD163+ TAM:ien lisääntynyttä aktiivisuutta (Andersen, Abildgaard, Maniecki, Moller, & Andersen, 2014; Jones ym., 2013; No, Moon, Kim, & Kim, 2013; Sugaya ym., 2012). SCD163:n rooli syövässä tunnetaan huonosti. On mahdollista, että sCD163 osallistuu myös TAM-polarisaatioon kilpailemalla Hp-Hb-kompleksiin sitoutumisesta.