2.8 Récepteur scavenger de classe I
Le CD163 est le prototype du récepteur scavenger de classe I pour les complexes haptoglobine-hémoglobine (Hp-Hb). CD163 est exclusivement exprimé sur les monocytes/macrophages ou les hématopoïétiques malins avec une différenciation monocyte/histiocyte (Nguyen et al., 2005). L’expression de CD163 est étroitement régulée par les réponses inflammatoires, où les signaux anti-inflammatoires (par exemple, IL-10, glucocorticoïde) induisent l’expression de CD163, mais les signaux pro-inflammatoires (par exemple, LPS, TNF-α, IFN-γ) suppriment la synthèse de CD163 (Buechler et al., 2000). Des études sur la régulation de CD163 dans de multiples modèles tumoraux indiquent que le niveau élevé de CD163 est une caractéristique des macrophages en cours de différenciation vers le phénotype M2 » alternativement activé » (Edin et al, 2012 ; Fujimura, Kambayashi, Furudate, Kakizaki, & Aiba, 2013 ; Gordon & Martinez, 2010 ; Komohara, Ohnishi, Kuratsu, & Takeya, 2008 ; Tiainen et al., 2014 ; van Dongen et al., 2010). La polarisation des macrophages impliquée par CD163 peut être liée à sa fonction de piégeage des complexes Hp-Hb. La libération d’Hb dans le plasma est un phénomène qui se produit lors d’une hémolyse intravasculaire physiologique ou pathologique, par exemple lors d’une inflammation ou d’une hémorragie dans la tumeur. La forme libre de l’Hb dans la circulation forme des complexes avec la glycoprotéine plasmatique Hp, ce qui entraîne une interaction de haute affinité du CD163 avec les complexes Hp-Hb d’une manière dépendante du calcium (Madsen et al., 2004). La liaison des complexes aux TAMs CD163+ stimule l’induction de l’hémo-oxygénase-1 (HO-1), une enzyme de détoxification de l’hème qui est également impliquée dans la polarisation des macrophages vers un phénotype M2 et importante pour la production de la cytokine anti-inflammatoire IL-10 (Naito, Takagi, & Higashimura, 2014 ; Sierra-Filardi, Vega, Sanchez-Mateos, Corbi, & Puig-Kroger, 2010 ; Weis, Weigert, von Knethen, & Brune, 2009). Ainsi, l’axe CD163-HO-1-IL-10 peut être un contributeur important à la formation de TME immunosuppressive.
CD68 et CD163 sont souvent utilisés pour identifier les macrophages dans les coupes de tissus (Kong et al., 2013). Par rapport au CD68 qui est couramment utilisé comme un marqueur pan-macrophage (Holness & Simmons, 1993), le CD163 est considéré comme un marqueur monocyte/macrophage spécifique des macrophages M2 (Ambarus et al., 2012 ; Lau et al., 2004 ; Qian & Pollard, 2010). La présence de macrophages CD163+ a été suggérée comme ayant une association plus forte avec des caractéristiques clinicopathologiques moins favorables que les macrophages CD68+ (Medrek, Ponten, Jirstrom, & Leandersson, 2012). De nombreuses études démontrent que l’expression élevée de CD163 est corrélée à des stades avancés du cancer, à un pronostic défavorable, à une récidive à distance précoce et à une survie réduite des patients dans divers types de cancer, qui incluent le mélanome (Jensen et al., 2009), le méningiome (Kanno et al., 2013), le cancer du sein (Mansfield, Heikkila, von Smitten, Vakkila, & Leidenius, 2012 ; Shabo, Stal, Olsson, Dore, & Svanvik, 2008 ; Tiainen et al., 2014), le cancer colorectal (Edin et al., 2012 ; Shabo, Olsson, Elkarim, Sun, & Svanvik, 2014), le carcinome épidermoïde oral (He, Bao, et al, 2014 ; Wang et al., 2014), le carcinome ovarien (Reinartz et al., 2014), le CHC (Kong et al., 2013), l’angiosarcome (Fujimura et al., 2013), le gliome (Komohara et al., 2008) et les tumeurs stromales gastro-intestinales (van Dongen et al, 2010), et les tumeurs malignes hématopoïétiques, telles que la leucémie/lymphome à cellules T (Komohara et al., 2013), la leucémie myéloïde aiguë (Garcia, Gardner, & Reichard, 2008) et le lymphome de Hodgkin classique (Klein et al., 2014 ; Koh, Park, Yoon, Suh, & Huh, 2014). Une étude récente a montré que la rechute du cancer de la tête et du cou après chimioradiothérapie était également corrélée aux macrophages CD163+ dans la tumeur primaire et aux cellules myéloïdes CD11b+ dans les récidives (Balermpas et al, 2014).
Plusieurs études ont rapporté que la cellule tumorale elle-même dans le cancer du sein, le cancer du rectum, le cancer de la vessie et le méningiome exprime CD163 et que les niveaux de CD163 sont associés au grade métastatique, à la récidive précoce et à la survie réduite des patients (Kanno et al., 2013 ; Maniecki et al., 2012 ; Shabo, Olsson, Sun, & Svanvik, 2009 ; Shabo et al., 2008). Il a été constaté que l’expression de CD163 induite par l’IR sur les cellules tumorales rendait ces cellules plus résistantes à la radiothérapie (Shabo et al., 2008). Deux mécanismes ont été proposés pour expliquer comment les cellules tumorales expriment des marqueurs de surface des macrophages tels que CD163, qui incluent la fusion cellulaire hétérotypique des cellules cancéreuses avec les TAMs ou un échange moléculaire générique entre ces cellules via un transfert médié par les exosomes (Shabo & Svanvik, 2011). Il est également suggéré que les cellules tumorales CD163+ constituent une sous-population de cellules cancéreuses, qui sont associées à l’EMT et à l’activité métastatique accrue induite par les TAMs. La régulation à la hausse du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) serait responsable de la suppression de l’apoptose et de la prolifération accrue des cellules tumorales CD163+ (Kanno et al…, 2013).
CD163 a récemment été identifié comme un récepteur pour TNF-like weak inducer of apoptosis (TWEAK), un membre de la superfamille des TNF qui est impliqué dans les réponses pro-inflammatoires, la proangiogenèse et le remodelage des tissus (Bover et al., 2007 ; Michaelson & Burkly, 2009 ; Moreno et al., 2009). Dans les cellules tumorales, la liaison de TWEAK à son récepteur FGF-inducible molecule 14 (Fn14) entraîne une stimulation de la prolifération, de la migration et de l’invasion des cellules tumorales, ainsi que de la signalisation NF-κB et de l’expression génique qui favorise la croissance tumorale, l’angiogenèse et la suppression immunitaire (Cheng, Whitsett, Tran, & Winkles, 2014 ; Yin et al., 2014, 2013). Sur les macrophages, TWEAK se lie sélectivement au domaine riche en cystéine du récepteur scavenger CD163. Le piégeage de TWEAK médié par CD163 par les macrophages contribue à sa dégradation et à sa séquestration dans la TME, ce qui peut empêcher TWEAK d’exercer ses fonctions de promotion des tumeurs, ce qui suggère un bénéfice antitumoral potentiel de l’interaction TWEAK-CD163 dans les macrophages (Bover et al., 2007).
CD163 n’existe pas seulement sous une forme liée à la membrane, mais est également présent sous une forme soluble (sCD163) dans le plasma et d’autres fluides tissulaires. Il a été démontré que l’ADAM17 clive l’ectodomaine de CD163, ce qui a pour effet de réguler à la baisse l’expression de surface de CD163 (Etzerodt, Maniecki, Moller, Moller, & Moestrup, 2010 ; Etzerodt et al., 2014). De manière intrigante, sCD163 a les capacités d’inhiber la prolifération des cellules T (Hogger & Sorg, 2001) et de favoriser la reconnaissance et la phagocytose de Staphylococcus aureus (Kneidl et al., 2012). Le niveau de sCD163 circulant a été suggéré comme un biomarqueur pronostique pour les patients cancéreux avec un mauvais résultat et peut refléter une activité accrue des TAMs CD163+ (Andersen, Abildgaard, Maniecki, Moller, & Andersen, 2014 ; Jones et al., 2013 ; No, Moon, Kim, & Kim, 2013 ; Sugaya et al., 2012). Le rôle de sCD163 dans le cancer est mal compris. Il est possible que sCD163 soit également impliqué dans la polarisation du TAM en entrant en compétition pour la liaison avec les complexes Hp-Hb.