2018 Grantee: Andrew Aguirre, MD, PhD
Dana-Farber Cancer Institute
Kutatási projekt: Projekt: Új célpontok funkcionális genetikai felfedezése a hasnyálmirigyrákban
Award: 2018 Skip Viragh Pancreatic Cancer Action Network Catalyst Grant
Award Period: 2018 Skip Viragh Pancreatic Cancer Action Network Catalyst Grant
Award Period: 2018. július 1. – 2021. június 30: Dr. Aguirre orvos-tudós és orvosi onkológus a Dana-Farber Rákintézetben és a Harvard és az MIT Broad Institute-ban. Dr. Aguirre a Michigani Egyetemen végzett, majd a Harvard Medical Schoolon szerzett orvosi és PhD fokozatot. Doktori munkája a hasnyálmirigyrák egérmodelljeinek kifejlesztésére összpontosított Dr. Ronald DePinho laboratóriumában. A Massachusetts General Hospitalban belgyógyászati rezidens és vezető rezidens volt, majd a Dana-Farber Rákintézetben orvosi onkológiai képzést végzett. Dr. Aguirre posztdoktori tanulmányait Dr. William Hahn és Dr. Brian Wolpin mellett végezte, ahol 1) a hasnyálmirigyrák új terápiás célpontjainak (a rákos sejtek egyedi, gyógyszerekkel megcélozható aspektusai) azonosítására, valamint 2) a hasnyálmirigyrák kezelésének személyre szabott megközelítésének kifejlesztésére összpontosított a betegspecifikus tumormodelleken végzett vizsgálatok alapján. Ez idő alatt Dr. Aguirre elnyerte a Pancreatic Cancer Action Network ösztöndíját, amelyet Samuel Stroum emlékére alapítottak.
Dr. Aguirre orvosi onkológiát folytat és független hasnyálmirigyrák-kutató laboratóriumot vezet a Dana-Farber Cancer Institute-ban. Elkötelezettje a hasnyálmirigyrákos betegek kezelési lehetőségeinek javításának.
Projekt áttekintése
A KRAS onkogén a legtöbb hasnyálmirigyrákban mutálódik, és a betegség fő genetikai mozgatórugója. Sajnos a mutáns RAS fehérjéket célzó gyógyszerek kifejlesztésére tett kísérletek eddig sikertelenek voltak. Amikor a KRAS aktiválódik, más, MAP-kináz útvonalként ismert fehérjék aktivitását “kapcsolja be”, ami végül kontrollálatlan sejtnövekedést, túlélést és a rákos sejtek egyéb gyakori jellemzőit eredményezi.
Míg egyes kezelések, az úgynevezett inhibitorok képesek blokkolni e MAP-kináz fehérjék aktivitását, ezek hasnyálmirigyrákos betegeknél hatástalanok voltak. Ez részben a kompenzáló jelátviteli útvonalak összetett sorozatának köszönhető, amelyek ezen MAP-kináz gátlók jelenlétében aktívvá válnak, és elősegítik a hasnyálmirigyrákos sejtek túlélését. E túlélési útvonalak közül sok a rákos sejtek sajátja, míg mások a strómából, a hasnyálmirigy-tumorokat körülvevő és beszűrődő szövettípusok sűrű és összetett hálózatából származhatnak.
Ezek a túlélési jelek azonosítása új, a RAS-útvonal gátlásával kombinálható kezelési stratégiák kifejlesztését teheti lehetővé. A projekt révén Dr. Aguirre és munkatársai hasznosítani fogják a számos különböző hasnyálmirigyrák-sejtvonalon végzett nagyszabású genetikai szűrési adatokat, amelyek a MAP-kináz gátlással kombinálva új szelektív sebezhetőségeket vagy szintetikus halálos célpontokat azonosítottak.
Konkrétan a kutatócsoport két olyan potenciális terápiás célpont megerősítésére törekszik, amelyek blokkolásakor úgy tűnik, hogy a MAP-kináz gátlókkal kombinálva sejthalált okoznak. Végül egy innovatív megközelítés alkalmazását javasolják további olyan gének azonosítására, amelyek aktivitása kompenzálhatja a meggyengült MAP-kináz vagy KRAS által generált jelátvitelt. Ezeken a vizsgálatokon keresztül Dr. Aguirre reméli, hogy új kombinált terápiás megközelítéseket dolgozhat ki a hasnyálmirigyrákos betegek számára.