Kutatási érdeklődés
A nemi fejlődés az a folyamat, amely meghatározza, hogy egy embrióból hím vagy nőstény lesz-e. A nemi meghatározás és az ebből eredő nemi differenciálódás a normális fejlődés alapvető aspektusai, és alapvetően alakítják szinte minden állatfaj anatómiáját, fiziológiáját és viselkedését. A szexuális differenciálódás rendellenességei (DSD-k) ráadásul a leggyakoribb veleszületett szindrómák közé tartoznak, és gyakran súlyos orvosi és társadalmi következményekkel járnak. A Zarkower-laboratórium kutatásainak célja a szexuális fejlődés hátterében álló molekuláris és genetikai mechanizmusok feltárása. E cél elérése érdekében a szexuális fejlődést egérben tanulmányozzuk, ahol erőteljes genetikai, genomikai és molekuláris megközelítésekre van lehetőség, és a biológia nagy része hasonló az emberéhez. Munkánk nagyrészt az általunk felfedezett, a szexuális fejlődésben széles körben konzervált géncsaládra összpontosít. Ezek egyike, a DMRT1 az emberi 9-es kromoszóma egy rövid régiójához térképeződik, amely szükséges a hímivarúak fejlődéséhez. Elkészítettük a Dmrt1 egér “knockout”-ját, és azt találtuk, hogy a 9-es kromoszóma deléciójával az emberekéhez hasonló herehibákat okoz. Számos bizonyíték utal arra, hogy a Dmrt1 és közeli homológjai részt vesznek a gerincesek, madarak, hüllők, halak és kétéltűek nemi meghatározásában. Nemrégiben megállapítottuk, hogy a gonádban a sejtek nemi identitását még felnőtt korban is aktívan fenn kell tartani, és hogy ennek a fenntartásnak a megzavarása a sejtsors átprogramozásának vagy transzdifferenciálódásának folyamatán keresztül a sejtek nemet “váltanak”. A gonádi sejtsorsok szabályozásának jobb megértése érdekében genomikai megközelítéseket alkalmazunk, többek között ChIP-seq, Hi-ChIP és expressziós profilalkotást, valamint feltételes géncélzást és strukturális biológiát. Ez a munka jelenleg is folyik, de már eddig is fontos ismeretekkel szolgált a sejtsors fenntartása és átprogramozása, a hererák, a meiózis szabályozása és az ivarsejtek őssejtjei terén.
Kiemelt publikációk: (2018) Sexually Dimorphic unc-6/Netrin Expression Controls Sexually-Specific Maintenance of Synaptic Connectivity. Current Biology 28:623-629
Nakagawa T, Zhang T*, Kushi R, Nakano S, Endo T, Nakagawa M, Yanagihara N, Zarkower D., Nakayama K. (2017) Regulation of mitosis-meiosis transition by the ubiquitin ligase β-TrCP in male germ cells. Development 144(22):4137-4147.
Zhang T, Oatley J, Bardwell VJ, and Zarkower D. (2016) DMRT1 Is Required for Mouse Spermatogonial Stem Cell Maintenance and Replenishment. PLoS Genet. 12(9):e1006293.
Murphy, M.W., Lee, J.K., Rojo, S., Gearhart, M.D., Kurahashi, K., Banerjee, S., Loeuille, G.-A., Bashamboo, A., McElreavey, K., Zarkower, D., Aihara, H., and Bardwell, V.J. (2015) An ancient protein-DNS interaction underlying metazoan sex determination. Nature Structural and Molecular Biology 22:442-451.
Gamble, T., Coryell, J., Ezaz, T., Lynch, J., Scantlebury, D.P., and Zarkower, D. (2015) Restriction site-associated DNA sequencing (RAD-seq) reveals an extraordinary number of transitions among gecko sex-determining systems. Molecular Biology of Evolution, 32:1296-1309.
Lindeman, R.E., Gearhart, M.D., Minkina, A., Bardwell, V.J., and Zarkower, D. (2015) Sexual cell fate reprogramming in the ovary by DMRT1. Current Biology 16:764-771.
Zhang, T., Murphy, M.W., Gearhart, M.D., Bardwell, V.J., and Zarkower, D. (2014) The mammalian Doublesex homolog DMRT6 coordinates the transition between mitotic and meiotic developmental programs during spermatogenesis. Development 141:3662-3671.
Minkina A, Matson CK, Lindeman RE, Ghyselinck NB, Bardwell VJ, Zarkower D. DMRT1 protects male gonadal cells from retinoid-dependent sexual transdifferentiation. Developmental Cell. 2014 Jun 9;29(5):511-20.
Matson CK, Murphy MW, Sarver AL, Griswold MD, Bardwell VJ, Zarkower D. DMRT1 prevents female reprogramming in the postnatal mammalian testis. Nature. 2011 Jul 20;476(7358):101-4.
Raymond, C.S., C. Shamu, M.M. Shen, K. Seifert, B. Hirsch, J.Hodgkin, and D. Zarkower (1998). Bizonyíték a nemet meghatározó gének evolúciós megőrzésére. Nature 391:691-695.
Frissítve: 09/24/2019