2.8 I. osztályú scavenger receptor
A CD163 a haptoglobin-hemoglobin (Hp-Hb) komplexek prototípusa. A CD163 kizárólag monocitákon/makrofágokon vagy monocita/hisztiocita differenciálódású hematopoetikus malignitásokon expresszálódik (Nguyen és mtsai., 2005). A CD163 expresszióját a gyulladásos válaszok szorosan szabályozzák, ahol a gyulladásellenes jelek (pl. IL-10, glükokortikoid) indukálják a CD163 expressziót, de a proinflammatorikus jelek (pl. LPS, TNF-α, IFN-γ) elnyomják a CD163 szintézisét (Buechler és mtsai., 2000). A CD163 szabályozását több tumormodellben vizsgáló tanulmányok azt mutatják, hogy a CD163 magas szintje az “alternatív aktivált” M2 fenotípus felé differenciálódó makrofágok jellemzője (Edin et al., 2012; Fujimura, Kambayashi, Furudate, Kakizaki, & Aiba, 2013; Gordon & Martinez, 2010; Komohara, Ohnishi, Kuratsu, & Takeya, 2008; Tiainen et al., 2014; van Dongen et al., 2010). A CD163 által befolyásolt makrofág-polarizáció összefügghet a Hp-Hb-komplexek tisztító funkciójával. A Hb felszabadulása a plazmába fiziológiás vagy patológiás intravaszkuláris hemolízis, pl. gyulladás és tumorvérzés során bekövetkező jelenség. A Hb szabad formája a keringésben komplexeket képez a plazma Hp glikoproteinjével, ami a CD163 nagy affinitású kölcsönhatását eredményezi a Hp-Hb komplexekkel kalciumfüggő módon (Madsen és mtsai., 2004). A komplexek CD163+ TAM-okhoz való kötődése serkenti a stresszre reagáló hemooxigenáz-1 (HO-1) indukcióját, amely egy hem-detoxifikációs enzim, amely a makrofágok M2 fenotípus felé történő polarizációjában is részt vesz, és fontos az IL-10 gyulladáscsökkentő citokin termelésében (Naito, Takagi, & Higashimura, 2014; Sierra-Filardi, Vega, Sanchez-Mateos, Corbi, & Puig-Kroger, 2010; Weis, Weigert, von Knethen, & Brune, 2009). Így a CD163-HO-1-IL-10 tengely fontos szerepet játszhat az immunszuppresszív TME kialakulásában.
A CD68 és a CD163 gyakran használják a makrofágok azonosítására szöveti metszetekben (Kong és mtsai., 2013). A CD68-hoz képest, amelyet általában pán-macrofág markerként használnak (Holness & Simmons, 1993), a CD163-at az M2 makrofágok specifikus monocita/macrofág markerének tekintik (Ambarus et al., 2012; Lau et al., 2004; Qian & Pollard, 2010). A CD163+ makrofágok jelenléte a CD68+ makrofágoknál erősebb összefüggést feltételeztek a kevésbé kedvező klinikopatológiai jellemzőkkel (Medrek, Ponten, Jirstrom, & Leandersson, 2012). Számos tanulmány bizonyítja, hogy az emelkedett CD163-expresszió korrelál a rák előrehaladott stádiumával, kedvezőtlen prognózissal, korai távoli kiújulással és a betegek csökkent túlélésével különböző ráktípusokban, amelyek közé tartozik a melanoma (Jensen és mtsai., 2009), a meningeóma (Kanno és mtsai., 2013), emlőrák (Mansfield, Heikkila, von Smitten, Vakkila, & Leidenius, 2012; Shabo, Stal, Olsson, Dore, & Svanvik, 2008; Tiainen et al., 2014), vastagbélrák (Edin et al., 2012; Shabo, Olsson, Elkarim, Sun, & Svanvik, 2014), szájüregi laphámrák (He, Bao, et al., 2014; Wang et al., 2014), petefészekrák (Reinartz et al., 2014), HCC (Kong et al., 2013), angioszarkóma (Fujimura et al., 2013), glióma (Komohara et al., 2008) és gasztrointesztinális stroma tumorok (van Dongen et al., 2010), valamint a vérképzőszervi rosszindulatú daganatok, például a T-sejtes leukémia/limfóma (Komohara és mtsi., 2013), az akut myeloid leukémia (Garcia, Gardner, & Reichard, 2008) és a klasszikus Hodgkin-limfóma (Klein és mtsi., 2014; Koh, Park, Yoon, Suh, & Huh, 2014). Egy nemrégiben végzett vizsgálat kimutatta, hogy a fej-nyaki rák kemoradioterápiát követő relapszusa is korrelált a CD163+ makrofágokkal az elsődleges tumorban és a CD11b+ myeloid sejtekkel a recidívákban (Balermpas és mtsai., 2014).
Más tanulmányok arról számoltak be, hogy emlőrák, végbélrák, hólyagrák és meningeóma esetén maga a tumorsejt is kifejezi a CD163-at, és hogy a CD163-szint összefügg a metasztatikus fokozattal, a korai kiújulással és a betegek csökkent túlélésével (Kanno és mtsi., 2013; Maniecki és mtsi., 2012; Shabo, Olsson, Sun, & Svanvik, 2009; Shabo és mtsi., 2008). Azt találták, hogy az IR által kiváltott CD163-expresszió a tumorsejteken rezisztensebbé tette ezeket a sejteket a sugárterápiával szemben (Shabo és mtsai., 2008). Két mechanizmust javasoltak annak magyarázatára, hogy a tumorsejtek hogyan fejezik ki az olyan makrofág felszíni markereket, mint a CD163, amelyek közé tartozik a rákos sejtek heterotípusos sejtfúziója a TAM-okkal, vagy egy általános molekuláris csere e sejtek között az exoszóma által közvetített transzfer révén (Shabo & Svanvik, 2011). A CD163+ tumorsejtek a feltételezések szerint a rákos sejtek egy alpopulációját is alkotják, amelyek a TAM-ok által indukált EMT-hez és fokozott metasztatikus aktivitáshoz kapcsolódnak. A granulocita kolóniastimuláló faktor (G-CSF) uppregulációja feltehetően felelős a CD163+ tumorsejtek elnyomott apoptózisáért és fokozott proliferációjáért (Kanno et al., 2013).
A közelmúltban a CD163-at a TNF-szupercsalád egyik tagjának, a TNF-like weak inducer of apoptosis (TWEAK) receptoraként azonosították, amely részt vesz a proinflammatorikus válaszokban, a proangiogenezisben és a szöveti remodellingben (Bover et al., 2007; Michaelson & Burkly, 2009; Moreno et al., 2009). Tumorsejtekben a TWEAK kötődése receptorához, az FGF-indukálható 14-es molekulához (Fn14) a tumorsejtek proliferációjának, migrációjának és inváziójának, valamint az NF-κB jelátvitelének és génexpressziójának stimulációját eredményezi, ami elősegíti a tumor növekedését, az angiogenezist és az immunszuppressziót (Cheng, Whitsett, Tran, & Winkles, 2014; Yin et al., 2014, 2013). Makrofágokon a TWEAK szelektíven kötődik a CD163 scavenger receptor cisztein-gazdag doménjéhez. A CD163 által közvetített TWEAK makrofágok általi scavenging hozzájárul annak degradációjához és szekvenálódásához a TME-ben, ami megakadályozhatja, hogy a TWEAK kifejtse tumor-elősegítő funkcióit, ami a TWEAK-CD163 kölcsönhatás potenciális tumorellenes előnyére utal a makrofágokban (Bover és mtsai., 2007).
A CD163 nemcsak membránhoz kötött formában létezik, hanem oldható formában (sCD163) is jelen van a plazmában és más szöveti folyadékokban. Kimutatták, hogy az ADAM17 hasítja a CD163 ektodomainját, ezáltal szabályozza le a CD163 felszíni expresszióját (Etzerodt, Maniecki, Moller, Moller, & Moestrup, 2010; Etzerodt és mtsai., 2014). Érdekes módon az sCD163 képes gátolni a T-sejtek proliferációját (Hogger & Sorg, 2001) és elősegíteni a Staphylococcus aureus felismerését és fagocitózisát (Kneidl és mtsai., 2012). A keringő sCD163 szintje a rossz kimenetelű rákos betegek prognosztikai biomarkerének tekinthető, és a CD163+ TAM-ok fokozott aktivitását tükrözheti (Andersen, Abildgaard, Maniecki, Moller, & Andersen, 2014; Jones és mtsai., 2013; No, Moon, Kim, & Kim, 2013; Sugaya és mtsai., 2012). Az sCD163 szerepe a rákban kevéssé ismert. Lehetséges, hogy az sCD163 is részt vesz a TAM polarizációban azáltal, hogy a Hp-Hb-komplexekhez való kötődésért versenyez.